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由长春胺半合成长春西汀研究进展 (+) 长春胺(vincamine,2)是由Zabolatnaya等人于1950年首次从小蔓长春花(VincaminorL.)中分离得到的一种生物碱。从化学结构上来说,长春胺属于象牙胺-长春胺类生物碱(eburnamine-vincamine alkaloids) ,在自然界中普遍存在于夹竹桃科(Apocynaceae)植物中。该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性,引起了药物化学家的广泛兴趣,近几十年来,相继有许多具有比其母体天然产物更高的生物活性和更小的毒副作用的长春胺衍生物被合成出来;其中最为著名的就是阿朴长春胺酸乙酯,也称为长春西汀(vinpocetine,1) 。该化合物系由匈牙利的Gedeon Richter药物公司研发并于1978年上市,目前在临床上用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病和预防的一线药物之一， 常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病， 用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其它脑前庭问题及头痛等。 长春西汀的合成有用化学方法进行全合成的，也有用长春胺进行半合成的，对比两种合成方法，半合成方法具有合成路线短，收率高，工艺简单成熟，成本低的优点。 经过现今最具权威的CA电子版数据库查询，关于长春西汀的研究并不属于广泛，73年和76年的两篇德国专利至今仍具有极高的指导作用，特别是由长春胺为出发物，分析原因如下，因为二者结构上比较接近，只有水解、脱水、酯化这三个反应类型在其中，只是顺序不同，对其研究亦处于瓶颈阶段，从文献了解中，无论从哪条路线出发，转化率都不能达到100%的水平，只能从水解、脱水、酯化这三大反应中找寻到最佳条件，利用最高效的催化剂和吸水剂来尽力达到提高产率的目的。 从图中可以看出， 路线一：采用的是先水解、脱水、后酯化的反应方法，水解中文献用醇钠做催化剂，反应温度较低，可节能。但对于大生产来说其成本较KOH为高。而脱水可以用酸如甲磺酸催化，回流条件下完成。酯化反应文献提供的催化剂比较多，大都是用路易斯酸并辅以4-DMAP作为催化剂，但传统的硫酸催化除了催化酯化反应外，加大硫酸的量还可以吸收反应中产生的水分，酯化效果也很好。 路线二：采用的是先水解、酯化再脱水的反应方法，这种也是我们现在采用的工艺，水解后，酯化和脱水一锅煮，采用硫酸做催化剂乙醇回流也达到了很高的收率。 A: C:NaOEt, S:EtOH, 23° C; 23°C → reflux;30 min, reflux B: R:MeSO3H, S:EtOH C: 1）C:H2SO4, S:EtOH ,reflux 2）R:FeCl3, S:EtOH 3）C:Ti(OEt)4, S:Dioxane ）C: 2,3,4,5,6-Pentafluoroacetophenone, C:4-DMAP, S:MeCN ）C: methyl pentafluorobenzene, C:4-DMAP, S:MeCN ）C: 2,3,4,5,6-pentafluoroanisole, C:4-DMAP, S:MeCN ）C: pentafluorobenzonitrile, C:4-DMAP, S:MeCN ）C: pentafluoronitrobenzene, C:4-DMAP, S:MeCN