脱氧熊果苷的合成_new要点分析.docVIP

脱氧熊果苷的合成 摘要：已有文献的方法以单乙酰对苯二酚代替单苄基对苯二酚，提出了脱氧熊果苷的合成的新路线同时合成路线中的每一步反应进行优化，三步率为56.3%。该路线反应条件简单，在常温常压下进行，使用的催化剂都是一些常见的盐。 ：脱氧熊果苷；对苯二酚；亲电反应；催化反应；合成 Key words：deoxyarbutin; hydroquinone; electrophilic reaction; catalytic reaction; synthesis 熊果苷类美白添加剂是目前国内外常用于美白化妆品中的主要原料[1]，相对于氢醌长期使用对机体产生损伤而言[2]，熊果苷类产物具体有更高的安全性，国际上已有多个国家将它们应用到化妆品中[3]。脱氧熊果苷[对-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯酚]对抗黑色素的效用是对苯二酚的10倍，曲酸的150倍，β-熊果苷的350倍，α-熊果苷的38.5倍[4,5]，预计脱氧熊果苷在未来的美白护肤品市场上具有极为广阔的应用。 脱氧熊果苷的合成有一步法与三步法两条工艺路线： 一步法，即3,4-二氢吡喃与对苯二酚直接缩合，有很多文献进行了报道[6-12]。本实验室在报道的基础上对反应体系进行了大量探索，与前人结果一致：直接缩合虽然路线短，但得到大量双缩合产物而影响收率，后处理麻烦，因此废弃。 三步法，即先保护对苯二酚的一个酚羟基，接着酸催化下与二氢吡喃加成生成四氢吡喃醚，最后脱保护得到目标产物。有文献报道[13]，以对苯二酚为起始原料，经苄氯保护得到单苄氧基苯酚，继而与3,4-二氢吡喃（DHP）反应得到2-[(4-苄氧基)苯氧基]四氢吡喃，然后加氢还原脱去苄基得到4-[(2-四氢吡喃)氧]苯酚。该路线产率较低，总收率为22.8%，加氢还原具有一定的危险性，且苄氯对眼睛有刺激作用。 本研究参照相关文献[14,15]的基础上对三步法作了改良：以单乙酰化保护对苯二酚，并对催化剂进行了筛选，还对工艺进行了优化。具体步骤如下： Scheme 1 以对苯二酚为原料，在催化剂硫酸氢钠的作用下与乙酰氯反应生成4-乙酰氧基苯酚，然后以二氯甲烷为溶剂，常温下与3,4-二氢吡喃在催化剂对甲基苯磺酸吡啶盐（PPTs）的作用下生成四氢吡喃醚，最后以甲醇作溶剂，硼酸钠为催化剂脱乙酰基得到脱氧熊果苷。 本路线第一步反应用比较廉价的乙酰氯作为单保护原料，过量的对苯二酚回收充分，废液污染少；第二步，第三步用的催化剂都是一些常见的盐，避免使用了重金属对环境的危害，三步总收率为56.3%，与文献报道相比收率有较大提高。 1 实验部分 1.1试剂与仪器 1260安捷伦液相色谱仪（深圳市爱腾飞科技有限公司）；Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz 核磁共振仪（德国Bruker 公司）；Nicolet 6700 傅立叶变换红外光谱仪（美国热电公司）；X-4 数字显示显微熔点测定仪（上海隆拓仪器设备有限公司）。 对苯二酚、乙酰氯、硫酸氢钠、硫酸铁、 乙酸乙酯、3,4二氢吡喃、对甲基苯磺酸、二氯甲烷、丙酮、、硼酸钠以上试剂均为AR。 1.2 实验方法 1.2.1 4-乙酰氧基苯酚的合成 向250ml三口瓶中倒入100ml乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入11g对苯二酚，溶 清后，加0.24g NaHSO4，搅拌半小时，缓慢滴加3.9 g乙酰氯，半小时滴毕，常温反应2h。反应毕，将反应液转至分液漏斗，水洗三次，pH为5左右，旋干溶剂，得浅黄色固体，加入40ml二氯甲烷，滤去不溶物，滤液旋干得浅黄色透明液体，倒入甲苯中，低温搅拌，析出大量白色固体，抽滤干燥后得白色固体6.3g,收率83.4%，HPLC纯度99.8%。 m.p. 64 ~ 65℃（文献值：m.p.64 ~ 67℃）；IR (KBr, cm-1): 1743.79（ν C=0），3422.2（ν-OH）；1H NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm)：2.30 (3H, s), 5.79 (1H, brs), 6.74 ~ 6.77 (2H, m), 6.90 ~ 6.93 (2H, m)。 2-[(4-乙酰氧基)苯氧基]四氢吡喃的合成 往250ml三口瓶中投入100ml二氯甲烷，常温搅拌氮气保护下，投入0.15g对甲基苯磺酸吡啶盐，搅拌0.5h，投入15.2g单乙酰对苯二酚，搅拌溶清，缓慢滴加3,4二氢吡喃与二氯甲烷（11.7g：20 ml）混合液，0.5h内滴毕，常温（25℃）反应3 h。 HPLC跟踪至原料大部分反应毕，停止反应，将反应液转至分液漏斗，用稀的氢氧化钠溶液洗涤未反应完的原料，取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到19.8g白色固体，收率83.9%，HPLC纯度99.6 %。 m.p.55 ~ 56℃