药物成瘾教案.pptVIP

（2）苯丙胺类药物： 苯丙胺类物质作为“伪”递质，通过DAT进人神经元和神经末梢。 可促使突触前DA加快释放，增加突触间隙DA的浓度，使高于生理水平的DA作用于相应DA受体，产生神经适应性和成瘾依赖行为。 取代细胞内和囊泡内的DA结合于单胺转运体，抑制DA的再摄取，最终导致神经元末梢DA的耗竭。 （3）鸦片类毒品： 鸦片类毒品进入体内后,与位于中枢不同脑区内的抑制性 GABA能神经元突触前膜上的阿片受体结合,激活阿片受体,实现对 GABA能神经元的突触前抑制，当神经冲动到来时,从GABA能神经元释放的 GABA减少,从而降低 GABA能神经通路对奖赏环路中位于中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经元的抑制作用。 3.药物成瘾的基因表达调控： 毒品药物通过多巴胺受体影响细胞内信号转导通路， 进而影响基因的表达。 （1）c-fos （2）CRE  （1）c-fos： 立即早期基因（IEG）属于癌基因，IEG能对神经递质、 激素、 神经冲动等外界刺激在数分钟内作出反应、 进行表达 , 故亦称之为初级反应基因。 c- fos家族、 c- jun家族、 c- myc家族和 c-egr家族 。 转录因子Fos→与Jun形成异源二聚体AP1→与靶基因调控区结合。 ΔFosB属Fos家族成员，为FosB异构体。 在急性毒品作用下Δ FosB的表达量暂时性升高，短时 间内下降。但由于Δ FosB在体内的高度稳定性，随着 长期、反复地使用毒品会诱发ΔFosB在伏核、尾壳核与强啡 肽的中等棘神经原的积聚。 Δ FosB的诱导表达可以增强动 物的敏化性，增强对可卡因和吗啡的自主活动与奖赏效应。 谷氨酸受体：ΔFosB通过作用于启动子调节GluR II受体蛋白的生成，GIuR 11受体通过兴奋性神经元作用而引起特定区域内多巴胺释放增加，参与渴求等行为的调节。 强啡肽：Δ FosB可以降低强啡肽的表达。 细胞周期依赖激酶5（CDK5）：可卡因可能通过Δ FosB诱导CDK5的表达，从而促进伏核内突触生长，神经元结构改变。  （2）CREB: 结合于cAMP反应元件（CRE），激活一些基因，这些基因与长期记忆的形成有关。 （1）依赖性： 指随着反复地持续地施用毒品，机体的物理状态发生变化，如果一旦停止使用毒品 机体将出现戒断症状。 依赖性的最根本分子基础是cAMP信号通路的上调。 急性鸦片刺激抑制神经原的cAMP信号通路 慢性鸦片刺激导致代偿性的cAMP信号通路上调 慢性鸦这种代偿性的上调作用可以对抗急性鸦片刺激的 cAMP信号通路抑制作用， 一旦停止使用药物，机体的 cAMP信号通路处于上调状态，发挥功效，从而导致出现一系列的戒断症状。 按“正常”状态已不能实现原有的代谢平衡了，启动备用机能 （2）耐受性： 反复地、持续地施用药物，机体对药物的反应性降低，从而要要使用更高的药物剂量才能达到相应的机体反应。 受体的去敏化在药物耐受性中起重要作用，例如鸦片受体功能降低可能与受体的内化有关。 受体内化：质膜上的受体在质膜凹陷后被包裹着进入了胞质。（受体磷酸化） G蛋白偶联效率改变是药物耐受性的另一潜在基础，偶联反应可以被受体磷酸化介导，或者被G蛋白亚基和G蛋白调控蛋白介导。 （3）敏化性： 反复地、持续地施用药物，机体对药物的敏感性增强，低剂量的药物剂量即可达到相应的机体反应。 敏化性比较公认的机制是：早期的药物刺激导致中脑边缘系统的多巴胺系统功能增强。 四、研究模型 （1）fosB基因敲除小鼠： fosB基因敲除小鼠对于吗啡的奖赏效应敏感性明显降低 空间记忆能力受损甚至缺失，但是自主活动能力、抑郁 和焦虑症状的诱导出现与正常野生型小鼠比较差异无显 著性。  （2）多巴胺D1受体敲除小鼠： 急性可卡因作用：Fos家族蛋白表达水平与野生型相比明显下降； 慢性可卡因作用：△FosB不出现高水平表达，仍维持在给药前的基础水平。 D1多巴胺 受 体 在 可 卡 因 诱 导 的 基 因 表 达 调 控中 起 关 键 作 用   药物成瘾 Drug Addicition 目录 一、简介 二、临床诊断及治疗 三、发病机制 四、动物模型 一、简介 药物成瘾 是一种以中枢神经系统适应性改变为基础 的慢性、复发性脑疾病。 1. 表现为不计任何负面后果的、强制性觅药行为和对药物的持续渴求。最主要的特点复吸。 成瘾性药物 2. （1）镇静催眠药 如：苯巴比妥 （3）镇痛药 如：吗啡、大麻、杜冷丁等 （2）抗焦虑药 如：安定、利眠宁等 （4）精神兴奋药