章离子通道概论及钙通道阻滞药().ppt

目的要求： 掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、临床应用及主要不良反应；各类钙通道阻滞药的特点及代表药。 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 了解：离子通道的分类及作用于离子通道的药物。 概述： 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,CCB) 又称钙拮抗药（calcium antagonists） 概 述： 1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮抗药的概念，认为其机制是阻滞或减少Ca2+内流。 实验发现Prenylamine、Verapamil等在降低心缩力时并不影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生电活动，不能产生机械活动） 钙通道分类 根据激活方式的不同，主要分两类： 电压门控性（依赖性）钙通道 （voltage dependent Ca2+ channels, VDCs） 受体门控性钙通道 （receptor-operated Ca2 + channels，ROCs） 钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑ 单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s 电压依赖性钙通道（VDCs）分型 按其生理、药理特性不同分为6个亚型：L、T、N、P、Q、R 心血管系统以L型、T型为主 临床常用的钙拮抗药主要作用于L型 钙通道的分子结构 以L型钙通道为例： 由5个亚单位组成：α1、 α2 、β、γ、δ α1为功能亚单位，是药物作用的靶单位， 有4个重复的结构域(donains):Ⅰ-Ⅳ 每域有6个跨膜α-螺旋片段： S1－S6，都是疏水性的（ S4为亲水性的） 钙通道阻滞药分类 1.选择性钙通道阻滞药 二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平、氨氯地平等 苯并噻氮卓类（BTZs，硫氮卓类、地尔硫卓类）：地尔硫卓（硫氮卓酮）等 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等 2.非选择性钙通道阻滞药 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、氟桂利嗪等 国际药理学会联合会（IUPHAR）按钙通道的亚型分为三类：其中第一类为选择性作用于 L型钙通道的药物又分为4亚类 按应用的时间先后分类，分为三代： 1.第一代: 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛 2.第二代:非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切 3.第三代: 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点：具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久 钙通道阻滞药的特点 1.频率依赖性： Ca2+通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强。 2.电压依赖性： 对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞 膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。 钙通道阻滞药的作用机制 钙通道阻滞药的受点（受体）：(α1亚单位) DHPs（二氢吡啶类）：结合位点在细胞膜外侧；主要与失活态Ca2+通道结合，无频率依赖性，但有电压依赖性 PAAs（苯烷胺类）、 BTZs（苯并噻氮卓类）： 结合位点在细胞膜内侧，与激活态或失活态Ca2+通道结合，有频率依赖性 （二）对平滑肌的作用 1.对血管的作用 细胞内钙+钙调蛋白→复合物→激活肌球蛋白轻链激酶→肌球蛋白轻链磷酸化→肌动-肌球蛋白相互作用→血管收缩 ? 钙拮抗药： 阻止Ca2+内流→血管平滑肌松弛→血管舒张→BP↓ 冠状血管：扩张大输送血管和小阻力血管→冠脉流量及侧枝循环量↑ 脑血管：尼莫地平、氟桂嗪 扩张外周血管，解其痉挛 扩血管特点： 扩小A、冠状A、脑血管作用较强扩痉挛冠状A.冠状血管A.V. 2.其他平滑肌的作用 松弛支气管平滑肌：作用较明显 减少组胺释放和LTD4合成 减少支气管粘液分泌 松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌： 较大剂量 （三）对缺血心肌的保护作用 心肌缺血→心细胞能量代谢障碍，渐趋耗竭→心细胞功能衰退→钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运↑→细胞内钙积储→“钙超负荷” →细胞坏死 （图） 主要作用机制： ?阻抑Ca2+内流, 打断缺血心肌细胞内Ca2+超负荷的恶性循环→避免细胞坏死→心肌保护作用 ?心肌耗氧量↓：心缩力↓、心率↓；扩张阻力血管→心脏后负荷↓ ?扩张冠状动脉, 改善缺血心肌供血供氧 （四）抗动脉粥样硬化作用 机制： 1.减少Ca2+内流→钙超载造成的动脉壁损害↓。 2. 抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的原癌基因（c-fos）异常表达；还能抑制HMG-CoA还原酶基因的表达；增强生长因子依赖性LDL受体基因的转录等；从而降低胆固醇、抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成→动脉壁顺应性↑。 3.抑制脂质过氧化，保护