细胞信号转导的分子机制.ppt

一、信号转导异常及其与疾病的关系具有多样性 细胞信号转导异常主要表现在两个方面： 一是信号不能正常传递， 二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常。 引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的异常。 细胞信号转导异常可以局限于单一通路，亦可同时或先后累及多条信号转导通路，造成信号转导网络失衡。 细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可参与疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子等多个环节。 二、信号转导异常可发生在两个层次 细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但基本上可从两个层次来认识， 即受体功能异常和细胞内信号转导分子的功能异常。 （一）受体异常激活和失能 受体异常激活 基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。 受体异常失能 受体分子数量、结构或调节功能发生异常变化时，可导致受体异常失能，不能正常传递信号。 （二）信号转导分子的异常激活和失活 细胞内信号转导分子异常激活 细胞内信号转导分子的结构发生改变，可导致其激活并维持在活性状态。 细胞内信号转导分子异常失活 细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致其失活。 三、信号转导异常可导致疾病的发生 异常的信号转导可使细胞获得异常功能或者失去正常功能，从而导致疾病的发生，或影响疾病的过程。许多疾病的发生和发展都与信号转导异常有关。 （一）信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型 细胞获得异常的增殖能力 肿瘤 细胞的分泌功能异常 肢端肥大症，巨人症 细胞膜通透性改变 霍乱毒素 （二）信号转导异常导致细胞正常功能缺失 失去正常的分泌功能 甲状腺功能减退 失去正常的反应性 心肌收缩功能不足 失去正常的生理调节能力 胰岛素受体异常 四、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位 在研究各种病理过程中发现的信号转导分子结构与功能的改变为新药的筛选和开发提供了靶位，由此产生了信号转导药物这一概念。 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物研究的出发点，尤其是各种蛋白激酶的抑制剂更是被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的研发。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。 （2）调节基因表达 （3）调节细胞极性 PKA亦可通过磷酸化作用激活离子通道，调节细胞膜电位。 2. IP3/DAG-PKC通路 促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后所激活的G蛋白可激活PLC。 PLC水解膜组分PIP2，生成DAG和IP3。 IP3促进细胞钙库内的Ca2+迅速释放，使细胞质内的Ca2+浓度升高。 Ca2+与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。质膜上的DAG、磷脂酰丝氨酸与Ca2+共同作用于PKC的调节结构域，使PKC变构而暴露出活性中心。 激素 PKC 对基因的早期活化和晚期活化 3. Ca2+/钙调蛋白依赖的蛋白激酶通路 G蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内Ca2+浓度升高： 某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道， 通过PKA、PKC激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细胞质； 通过IP3促使细胞质钙库释放Ca2+。 胞质中的Ca2+浓度升高后，通过结合钙调蛋白传递信号。 Ca2+/CaM复合物的下游信号转导分子是一些蛋白激酶，它们的共同特点是可被Ca2+/CaM复合物激活，因而统称为钙调蛋白依赖性蛋白激酶。 钙调蛋白依赖性激酶属于蛋白丝/苏氨酸激酶，如肌球蛋白轻链激酶 （MLCK）、磷酸化酶激酶（PhK）、钙调蛋白依赖性激酶（Cal-PK）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等。 这些激酶可激活各种效应蛋白，可在收缩和运动、物质代谢、神经递质的合成、细胞分泌和分裂等多种生理过程中起作用。 激素 四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰或相互作用传递信号 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。 酶偶联受体主要是生长因子和细胞因子的受体。此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。 英文名 中文名 举例 receptors tyrosine kinase (RTKs) 受体型蛋白酪氨酸激酶 表皮生长因子受体、胰岛素受体等 tyrosine kinase-coupled receptor