章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药(药学).ppt

由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且与组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。 这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中的部分结构特征，有利于被组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团。但在结构上不完全与组胺相似。 甲硫米特产生粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团，于是转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究。 阿司咪唑的体内代谢 去甲阿司咪唑 诺阿司咪唑 对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的40倍； 已开发成新药上市。 诺阿司咪唑 Structure-Activity Relationships of Histamine H1 Receptor Antagonists Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基；Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物 X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子； n一般为2~3，使芳环中心和叔氮原子之间距离保持在5~6?。 NR1R2一般是二甲氨基或含氮的小杂环。 芳环Ar1和Ar2不处于同一平面时具有最大的抗组胺活性 几何异构体有立体选择性。一般反式体(E)的活性高于顺式体(Z)。 光学异构体也有立体选择性。这些显示出具有立体选择性活性的药物，手性中心必须是位于邻近芳环的部位；若手性中心位于邻近二甲氨基的部位，其异构体之间的活性和毒性均无很大差异。 过敏介质与抗过敏药 第二节 Allergic Mediators and Antiallergic Agents 曲尼司特 Tranilast 通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内 cAMP水平升高，抑制Ca2+进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制颗粒膜与浆膜的融合，阻止过敏介质的释放。 可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。 第三节 Histamine H2-Receptor Antagonists and Antiulcer Agents 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物 抗溃疡药物的分类 抗酸药（30年代开始） 抑制胃酸分泌药（70年代开始） 抗微生物药物（90年代以后） 粘膜保护药 组胺 Histamine 在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、胃分泌等生理调节。 保留部分 改变部分 组胺的结构改造 组　胺 激活受体 受体结合点 额外功能基 拮抗受体 假想的H2受体拮抗剂 为组胺激动剂，大剂量使用时具有微弱的拮抗胃酸分泌的作用。证实了原设想。 先导化合物 Nα-脒基组胺 化合物 SKF91486 拮抗活性增加6~8倍，但仍有部分激动作用。 将连接咪唑环和胍基的碳链延长为3个碳原子。 第一个无激动作用、仅有微弱的拮抗作用的化合物。 硫脲化合物 SKF91851 用极性较大但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基。 硫脲化合物 SKF91863 为化合物 SKF91851的同系物，碳链延长为4个碳原子。 没有激动作用的纯竞争性拮抗剂，拮抗活性显著增加。 碳链为4个碳原子，链端为碱性较弱的甲基硫脲。 拮抗作用较N?-脒基组胺强100倍，且选择性好，第一个具有特色的H2受体拮抗剂。 口服无效。 布立马胺（Burimamide） 将一个次甲基换成电负性较大的硫原子，咪唑环的碱性降低； 在咪唑环的5位引入甲基，对H2受体的选择性有所提高 甲硫咪脲（Metiamide） 甲硫米特的体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。 然而，在初步临床研究的700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，尽管药后可以恢复，试验被迫终止。 这些胍类化合物体外的活性比甲硫米特低约20倍，但是无激动活性，而是纯拮抗作用。 西咪替丁 Cimetidine的发现 为了减少碱性，在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。 西咪替丁的活性、临床作用和副作用都符合临床的要求。 合理药物设计 Rational Drug Design 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构。 近代药物化学研究的主要方法。 含柔性连接链类 咪唑类 呋喃类 噻唑类 哌啶甲苯醚类 1、咪唑类 西咪替丁 Cimetidine 为第一代H2受体拮抗剂， 临床用于治疗胃溃疡、十二指溃疡、上消化道出血等。 * * 组胺受体拮抗剂及抗过敏 和抗溃疡药 第十一章 Histamine 广泛地存在于人体组织中的内源性活性物质，具有很强的生理活性。 Histamine Receptor H1 Receptor: 主要分布于支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。 H2 Receptor: 主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。 引起胃肠道、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导