《再生障碍性贫血诊治的新进展》2014.docVIP

血液病学新进展与展望 范自力 第一节 概述 血液病是指原发或主要发生于造血组织并以血液异常为其主要表现的疾病。血液病学是以研究造血组织和血液的生理和病理为中心的，基础与临床、理论与实践紧密结合的综合性学科。特别是近数十年来随着生物化学、分子生物学、细胞生物学、免疫学等学科的发展，血液病学有了更快更大的进展，已成为对整个医学科学有重大影响的学科。 血液病学最重要的进展之一是对血细胞的发生从分子水平上有了进一步了解；对各系血细胞的调节因子如SCF、G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO、白细胞介素等理化性质，氨基酸序列，作用特点均已有较为详细的了解，通过基因工程有些细胞因子如G-CSF、GM-CSF、EPO等已成功地用于临床。 免疫血液学的发展非常迅速，通过单克隆抗体技术已发表报道了300多种血细胞表面抗原，通过国际工作会议作了CD编码，CD抗原的确定对了解血细胞的生理功能、发病中的意义，以及临床诊断中的应用都有重要价值。 细胞生物学的发展已使得可以通过体外培养技术对造血细胞的分化、增生的影响因素进行分析，同时也可对病态细胞如各型白血病细胞进行体外培养和建系，这对了解这类细胞的特点，选择敏感药物，进行多药耐药分析都有很大帮助。 分子遗传学的迅速发展，对恶性血液病如慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病等从基因上找出缺陷；对遗传性溶血性疾病也确定了它的基因缺陷；在出血性疾病如血友病、血小板无力症已发现多种类型的基因缺陷是它们发病的原因。 在白血病治疗方面我国先后发现了高三尖杉酯碱、靛玉红、甲异靛、全反式维A酸和三氧化二砷对治白血病有效，尤其是全反式维A酸对急性早幼粒细胞白血病诱导分化的疗效已得国外同行的认可，近年来使用信号传导抑制STI751开创了治疗慢性粒细胞血病的新的里程碑。 造血干细胞移植是临床血液学的重要进展，大量资料已证明它是治愈一些恶性血液病的重要手段之一，随着造血干细胞来源的不同而有同种骨髓移植，自体骨髓移植，外周血造血干细胞以及脐血造血干细胞移植。 第二节 急性髓细胞白血病治疗的新进展 在过去的二十年里，致力于提高急性髓细胞白血病（AML）治愈率的临床研究主要集中在增加细胞毒性药物以便最大限度地杀死肿瘤细胞，另一方面采取自体和异基因的干细胞移植。虽然这些方法确实能提高治愈率，但他们也导致了早期和远期毒性反应的发生，包括治疗过程中相关的死亡和继发性恶性肿瘤。而且这些方法也是比较昂贵的。 近年来，治疗AML的新的观念已经形成，其中一些作为新的治疗策略，另外一些则是更多作为经典的治疗手段的补充。 一、治疗AML的新药和新靶点 （一）以细胞膜抗原作为靶点的药物 1、Mylotarg（）ylotarg是人抗CD33抗体和蒽环类抗生素蓖麻毒素的复合物。 2、HUM195 HU195是一个人工的鼠抗CD33的单克隆抗体，在AML微小残留病灶的治疗中是有潜在的应用价值。131I、90Y和HUM195结合，可产生长期的骨髓抑制作用，因而他们的主要价值在于作为清髓性移植的预处理。 3、其他 抗CD45、CD20等。 （二）Mdrl/P-糖蛋白作为靶点 多药耐药蛋白Mdrl/PGP的出现及伴随的与之结合的药物的高泵出率（如柔红霉素、米托蒽醌），对AML的结果有不利的影响。这促进抑制Mdrl/PGP1的环孢素（CSA）和PSC833的临床试验的进行。PSC833是环孢素D的类似物，抑制Mdrl/PGP的效应增强10倍。其他影响MDR1/PGP的新药有LY-335979、VX-710和VX-853等。 （三）抗血管生成治疗 在AML中血管生成的增加和在多发性骨髓瘤中抗血管生成药物肽胺哌啶酮的活性效应的报道引起人们对血管生成抑制剂治疗AML的兴趣。安维汀（贝伐珠单抗注射液，英文商品名Avastin;）通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮,Thalidomide）。 （四）重建染色质的药物 基因组CPG-富含区的过度甲基化是被白血病细胞侵占的基因失活的一种生理机制，用来使肿瘤抑制基因和相关蛋白静止。低剂量Decitabine（）phenylbutyratc、trichostatin和trapoxin后两者更具特异性。 （五）凋亡途径的调控 三氧化二砷（As2O3）在APL治疗中的作用已众所周知，目前也有报道As2O3对非APL的AML细胞系同样具有抗凋亡效应。VCN-01是一种蛋白激酶抑制剂，可取消S和G2期细胞周期的调控点，阻止细胞周期遏制。其他的药物还有蛋白酶抑