第十一章_天然产物全合成实例详解.pptVIP

有机合成 * * 第十一章 天然产物全合成实例 主讲人： 本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读者更深人体会所学的知识 。 11.1 除虫菊酸的合成 除虫菊酸[(+)-trans—chrysanthemic acid]是一种单萜酸，结构上是环丙烷上含有反式的取代基。 1950年左右，在非洲大量种植除虫菊．并研究其作为杀虫剂的机理。其主要 有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类： 这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田快，广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，因而不污染环境。 日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯拟除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等都是化学合成的产品： 由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分的含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效期极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂. 合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方法，例如： 〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成： (2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应： (3) 由α—卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反应： (4)利用已知具有环丙烷结构的起始物 以下为一条除虫菊酸的合成路线 11.2 紫杉醇的合成 紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌药,已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的抗癌药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主要作用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再生。 紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为0.015％、提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要2000一4000美元。 11.2.1 紫杉醇的发现及历史 l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的试验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够量的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分解为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲酸衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射分析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结果于1971年首次发表. 尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决. 11.2.2 紫杉醇的化学合成 由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高，因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应短缺的情况。 尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围的立体位阻，使得反应较为困难。 (1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成 Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxot