头孢尼西钠的溶解度数据及溶解过程热力学研究 毕业论文.docVIP

前 言 1.1 本课题的目的和意义 头孢类药物是一类来自天然头孢菌C的半合成广谱抗生素。其主要特点是疗效高、抗菌谱广、抗菌活性强，是目前抗生素开发和应用研究最为活跃的品种之一。其构效关系的研究相当活跃[1-2]，但大多数头孢类药物生化行为的分子热力学基础研究亟待进行。 药物的溶解度数据是先进的工业生产、结晶纯化、工程设计、过程优化、技术进步的理论依据，也是药物环境迁移、传递、归宿行为研究的基础。有关头孢类药物溶解度及溶解度过程热力学研究较少，Zhu等 [3-6]测定了头孢曲松钠在乙醇+水、丙酮+水、甲醇+水以及丙酮、甲醇、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺、甲酰胺中的溶解度和密度。Wu测定了头孢唑啉钠在不同配比的水+乙醇、水+丙酮、水+异丙醇混合液中的溶解度，同时还测定了头孢唑啉钠五水合物在二氯甲烷等一系列溶剂中的溶解度。Pardillo—Fontdevila、张海涛分别测定了头孢噻肟钠在甲醇、乙醇、丙酮、正己烷、二氯甲烷、二乙醚、乙酸乙酯和水+异丙醇中的溶解度，而有关头孢尼西钠的溶解度数据及溶解过程热力学研究尚未见报道。为此，本文较为系统地实验测定了不同温度下头孢尼西钠在几种常用混合溶剂中不同配比时的溶解度，并用简化(理想溶液)方程、Apelblat方程对数据进行关联和回归。 1.2 本文研究的内容 (1)利用动态法测定广泛温度范围内头孢尼西钠在不同组分的甲醇+水、冰乙酸混合溶剂中溶解度数据。 (2)建立固—液相平衡的热力学模型，利用两参数模型，Apelblat三参数模型对溶解度实验数据进行关联。 2 文献综述 2.1 头孢尼西钠的性质及合成 2.1.1 头孢尼西钠的性质 头孢尼西钠(cefonicid sodium)，化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-羟基苯乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[(1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐，是英国GlaxoSmithKline公司研发的广谱长效头孢菌素类抗生素，1984年首次在美国上市。本品对革兰阴性和阳性菌以及部分厌氧菌具有抗菌作用，对大多数β-内酰胺酶稳定，临床适用于治疗由敏感菌引起的下呼吸道感染、尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染，也可用于手术预防感染[1]头抱尼西的抗菌作用与第一代头抱菌素相比,有广谱抗革蓝氏阴性杆菌作用,与头抱孟多相比,在抗大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、奇异变形杆菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌属作用则更好些。 2.1.2 头孢尼西钠的合成 头孢尼西钠的主要有以下合成路线[7]：①7-ACA与二氯乙酰扁桃酰氯缩合制得7-扁桃酰胺头孢霉烷酸，在NaHCO3催化下与1-磺酸甲基-5-巯基四唑钠盐反应得到[8]；②7-ACA先与4在三氟化硼催化下缩合制得(6R,7R)-7-氨基-3-[[(1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基)硫基]甲基]头孢霉烷酸，再与二氯乙酰扁桃酰氯进行7-位酰胺化反应后成盐得到[9]。上述方法中均存在与1-磺酸甲基-5-巯基四唑钠盐的缩合反应反应不完全及产品纯化操作繁琐的问题。 2.2 固液平衡数据和模型 在过程开发和各种应用中，广泛需要各种物质的物性数据。准确的物性数据在设计、研究、操作和控制中至关重要。固液相平衡数据在化工生产设计中十分重要。在化工设计中常常涉及到蒸发、结晶等固液分离过程，所以固液平衡数据及描述它们的数学模型是十分重要的实验测定的固液平衡数据不仅是工程设计必不可少的基础数据，同时也是进一步进行理论研究的基础。理论模型的准确性需要用实验数据来检验，而且许多模型中的参数需要由实验数据来回归早期的固液平衡数据较多是二元体系，三元体系的固液平衡数据较少。而近期的数据报导，除了有关三元体系的数据所占比例增加以外，较多集中在一些包含新产品的物系和一些生成分子间化合物的体系。最近的大部分发表数据的文献，同时也对固液平衡的模型进行了研究。有关固液平衡研究的基础数据的收集和评价没有其他相平衡数据那样完整，大多零散地分布在各种刊物目前关于固液平衡数据收集的专著不多，因此查找固液平衡数据非常困难。收集固体在液体中溶解度数据的手册和专著主要有：Kertes 的系列手册 《Solubility Data Series》，其中含有汽液固三种相态溶质的溶解度数据；《Solubilities of Inorganic and organic compounds》，其中有二元和三元体系的溶解度数据；《Solubility of Gases and Solids》，此外Beilstein的《Handbook of Organic Chemistry Solubility of inorganic and oganic compound，mann’s Encyclopedia