Nankai抗病毒药概要.pptx

抗病毒药物 Antiviral Agents;学习提要;;病毒是由以一种单链或双链的核酸(DNA或RNA)为核心，外间被称为衣壳的蛋白质所包裹，形成病毒粒子。 ;甲型流感病毒;DNA病毒在进入宿主细胞后，在宿主的细胞核中将病毒的DNA通过宿主细胞的多聚酶转录成mRNA，然后mRNA翻译合成病毒特定的蛋白。 RNA病毒在宿主细胞中依赖成熟病毒粒子中的酶合成自己的mRNA或依赖病毒的RNA自身作为mRNA进行复制。 值得关注的是，在RNA病毒中，有一类病毒称为逆转录病毒，这些病毒与艾滋病(AIDS)，及T-细胞白血病有关。;;;;抑制病毒复制的药物 ;1、M2蛋白抑制剂 M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以二硫键连接成同型四聚体，大量存在于感染宿主细胞表面。 ;1、M2蛋白抑制剂; M2蛋白抑制剂抗病毒药物主要有，盐酸金刚烷胺(Amantadine Hydrochloride)和盐酸金刚乙胺(Rimantadine hydrochloride)。这类药物的基本结构特征是含有饱和三环癸烷金刚烷（Adamantane）环，形成刚性笼状结构。;盐酸金刚乙胺;盐酸金刚烷胺;2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂 流感病毒的神经氨酸酶（Neuraminidase, NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，为病毒复制过程的关键酶。 NA可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其它的宿主细胞。 ;神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物示意图;DANA与唾液酸相比，前者和NA的结合能力高约1000倍，但对流感病毒NA的特异性很差，对流感病毒动物模型研究中的效果也不理想。 扎那米韦可以特异性地抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但本品的极性很大，口服生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。 ;;GS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到奥司他韦，口服生物利用度可达80%，经肠胃道吸收后经体内酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。;;;天然核苷是由碱基和糖两部分组成的，是组成DNA或RNA链的基本组成部分。 ;腺嘌呤（A）;D-核糖;通过化学修饰改变天然碱基或糖基中的基团后形成的核苷称为人工合成核苷。 人工合成核苷为天然核苷的抑制剂，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，杀灭病毒。 毒性和副作用较大。 ;嘧啶核苷类;碘苷 ① 其化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。碘苷本身无活性，它在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷(如下图)，后者是活性形式。;② 在3次磷酸化过程中，由于单纯疱疹病毒编码的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于细胞内的酶，从而造成碘苷在病毒中的浓度高于正常细胞，使其抗疱疹病毒具有选择性。 ③ 碘苷对单纯疱疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效。由于毒副作用较大，且应用范围较窄，水溶性较小，在临床上应用较少。 ④ 碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。这二个酶使得碘苷和单磷酸碘苷在体内分别分解为5-碘代尿嘧啶和单磷酸尿苷。; 屈氟尿苷的作用机理和碘苷相类似，其水溶性较大，对I型和II型单纯疱疹病毒均有效。可用于治疗眼睛疱疹感染和抗碘苷的病毒疾病。 阿糖胞苷是胞嘧啶衍生物，能阻止脱氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒DNA的合成，和碘苷的作用机理基本相同。本品在体内转变成单磷酸酯、双磷酸酯及三磷酸酯，从而抑制DNA多聚酶和还原酶。临床上用于治疗带状疱疹病毒所引起的感染。;嘌呤核苷类 ;糖基修饰的核苷类 ;;;;地昔洛韦在水中溶解度比阿昔洛韦大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为阿昔洛韦而产生活性。 伐昔洛韦是阿昔洛韦的纈氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成阿昔洛韦继而转化为三磷酸酯而产生作用，克服了阿昔洛韦口服吸收生物利用度低的缺点。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。 ;更昔洛韦作用机制和阿昔洛韦相似。对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，但毒性比较大，主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。 喷昔洛韦是更昔洛韦的电子等排体。和阿昔洛韦相比，具有相同的抗病毒谱，在停药后仍可保持较长时间的抗病毒活性，而阿昔洛韦停药后其抗病毒活性会迅速消失。 泛昔洛韦是喷昔洛韦的前药。口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生喷昔洛韦，生物利用度达77%。;西多福韦是合成胞嘧啶非环状核苷类衍生物，进入体内后被宿主细胞的酶转化为活化的西多福韦二磷酸酯而发挥作用。对痤疮病毒有较强的抑制作用，对耐阿昔