食品毒理学 第七章1.pptVIP

着床 新药安全评价----生殖发育毒性 生育力和早期胚胎发育毒性试验---- I段 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验---- II段 围产期毒性---- III段 生育力和早期胚胎发育毒性试验 试验目的 对雄性和雌性大鼠生育力的影响 对雄性和雌性大鼠交配行为的影响 对胚胎着床的影响 对早期胚胎发育的影响 生育力和早期胚胎发育毒性试验 试验动物 大鼠，雄性 8周龄，20只/组 雌性10周龄， 20只/组 生育力和早期胚胎发育毒性试验 交配方法： 雄性和雌性动物1:1合笼交配，次日晨通过阴道涂片或检查阴栓确定是否交配，交配当天确定为怀孕第0天。 生育力和早期胚胎发育毒性试验 给药期限 雄性：交配前给药4周，交配期持续给药2周 雌性：交配前给药2周，交配期持续给药2周，交 配成功动物持续给药至怀孕第7天 每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径 生育力和早期胚胎发育毒性试验 剂量设置： 三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应， 但动物死亡10% 中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平 生育力和早期胚胎发育毒性试验 观察指标 毒性临床征状和死亡 体重变化 摄食量 雌性动物观察动情周期 生育力和早期胚胎发育毒性试验 处死解剖时间 雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，也可以在整个试验结束后处死，但必须给药至处死前一天。 雌性动物在怀孕第13~15天处死解剖 生育力和早期胚胎发育毒性试验 雄性动物解剖 体重 睾丸和附睾重量 精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形 率） 睾丸附睾病理学检查 生育力和早期胚胎发育毒性试验 雌性动物解剖 体重 黄体数和着床数 活胎、死胎和吸收胎数 生育力和早期胚胎发育毒性试验 指标 交配率＝交配成功动物数/合笼动物数 怀孕率＝怀孕动物数/交配成功动物数 授孕率＝使雌性动物怀孕的雄性动物数/交配成功动物数 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 试验目的 对胚胎胎仔的发育的影响 是否具有致畸性 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 试验动物 孕鼠，至少20只/组 孕兔, 至少12只/组 交配方法：雄性和雌性动物1:1或1:2交配 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 给药期限 怀孕第6～15天（大鼠）或怀孕第6～18天（兔），主要器官发生期内， 每天给药一次或根据临床拟用给药方案 给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射） 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 剂量设置： 三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应， 但动物死亡10% 中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间 低剂量组：无不良影响的剂量水平 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 观察指标 毒性临床征状和死亡 体重变化 摄食量 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 终末解剖： 怀孕第20天 指标：黄体数和着床数 活胎数、死胎数和吸收胎数 怀孕子宫重 胎盘总重 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 胎仔评价 胎仔性别 胎仔体重 胎仔外观检查（全部） 胎仔内脏检查（1/2） 胎仔骨骼检查（1/2） 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 畸形：对生存有影响的 永久性的结构改变 在正常胚胎中的发生率极低 变异：不影响生存 永久或非永久性结构改变 在正常胚胎中有一定的发生率 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验 围产期毒性试验 试验目的 对晚期胚胎发育的影响 对分娩过程的影响 对仔鼠存活率的影响 对母体哺育过程的影响 对仔鼠生长发育的影响 围产期毒性试验 试验动物 孕鼠，20只/组 给药方式：同临床拟用给药途径 给药期限：怀孕第15天～哺乳第21天 围产期毒性试验 剂量设置： 三个给药组，一个对照组 高剂量组：预期产生明显的毒性反应，