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第二章 新药设计与开发;第一节 药物的化学结构与生物活性;※药物动力相 涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程。;◆药物到达作用部位因素 1.药物分子，即化学结构决定的理化性质。 2.运转中生物学因素 1.溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间距离、立体化学 2.细胞、细胞液、蛋白等等;◆药物吸收 分配：药物在生物相和水相中物质量浓度之比。; P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。 ;◆解离度： 人体70%-75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数pKa和溶液介质的pH决定。 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为: ; 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的pH，可定量预测分子的离子化程度。 ; 巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（共轭碱）占20.1%。 ; 一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。 例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH 1.0-3.5时，只有烷氨基团离子化。 ;◆药物动力学构效关系 化学结构决定理化性质，从而决定药物动力学行为。对吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢产生影响。药物的化学结构与药物动力学从在一定构效关系。 1.吸收的速度和级。 2.分布容积 3.代谢速度和类型 4.生物结合常数，解离常数 5.消除速率类型和消除率 同系列化合物中可能存在定量结构-药物动力学关系(Quantitative structure-pharmacokinetics relationships,QSPR);※药效相 ;受体：激素和神经递质，在细胞间转换信号。 靶点：与药物结合的生物大分子。 现在一般统称为生物靶点。;受体靶点;受体的亚型及新受体：;酶为靶点;酶抑制剂研究比较活跃的领域;离子通道为靶点;Na+、 Ca2+离子通道药物;K+离子通道药物; 核酸为靶点; ◆药物-受体相互作用;药物-受体相互作用的化学键类型;共价键： 药物和受体间相互作用键合方式中最强的键，不可逆，多为抗感染药物，产生不可逆抑制作用，发挥高效和持续性的抗菌作用。;氢键：;疏水作用：;范德华力：;◆化学结构-药理活性;几何异构： 当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌酚的例子。;光学异构： 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。; 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如下图D-（－）- 肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。 ; 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的止吐药。深入的研究证明，R-异构体为5-HT3受体