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第二章 镇静催眠药 抗癫痫药 镇静催眠药（Sedative-hypnotics） ?镇静药(sedatives): 对中枢神经系统有轻微的抑制作用，能消除紧张和 焦虑不安、改善睡眠。 ?催眠药(Hypnotics): 在镇静的基础上进一步抑制CNS的功能，使之进入 睡眠状态。 小剂量时可起镇静作用 大剂量时可起催眠作用 催眠镇静与剂量的关系  小剂量 中等剂量 大剂量 过量 镇静 催眠 深度抑制 死亡 （麻醉） （自杀） 第一代 ：溴化钠、水合氯醛、巴比妥类 第二代 ： 苯二氮卓类 第三代：　非苯二氮卓类GABA受体激动剂 　　　　　　(唑吡坦、佐匹克隆) 第一节.苯二氮 类 Benzodiazepines 1960’年代发展起来的 苯二氮 母核: (苯环; 七员亚胺内酰胺环) 一.作用;毒副作用: ①镇静催眠作用:比巴比妥类弱，对焦虑所致的失眠 有特效。 ②抗焦虑 ③抗癫痫 ④中枢肌肉松弛 ⑤抗惊厥 毒副作用:成瘾性、记忆障碍、精神和运动功能损害 毒副作用、成瘾性比巴比妥类小，安全范围大 目前几乎已完全取代了巴比妥类镇静催眠药物 二.苯二氮 类结构类型 氯氮卓（利眠宁) 是本类中第一个用于临床 的药物 地西泮(安定) R1 R2 R3 R4 1、2或4、5位并联杂环， 稳定性↑，作用时间延长 与受体的亲和力↑ ，作用↑  ①１、２位并联三氮唑 ? 艾司唑伦（舒乐安定）：1，2位上并合三唑环 作用为地西泮的20倍，有效剂量和致死量相差大，安全性好 ? 阿普唑伦： 　　作用比地西泮强30倍。 ? 三唑仑（甲基三唑氯安定）： 作用↑ ,短效催眠药，吸收快，服用后15～20min起效， t1/2 ≈4h ② １、２位并联二氮唑 ③４、５位并联四氢噁唑环，  体内代谢,开环生成4,5位双键,产生药效 ------前体药物 ④ 以噻吩代替苯环，保留安定作用 苯二氮卓类的拮抗剂：苯二氮卓类的解毒剂 氟马西尼为特异性苯二氮卓类拮抗剂 　单独使用时无活性，与激动剂合用时，它能与苯二氮卓受体结合，阻断药物的所有药理作用 三.作用机制:作用于GABA系统:  　GABA系统: 通道 GABA-R 　 BZS-R GABA调控蛋白等 　 ?GABA （?－氨基丁酸） :中枢神经抑制性递质 ?作用于GABA受体，使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制 ?苯二氮卓类药物（BＺS）与ＢＺS－Ｒ结合时， 　增强GABA受体与GABA的亲和力 ? 使Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制 四.构效关系（SAR） 1. A环 7位引入吸电子取代基，活性增强， 顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性(依替唑仑) 2.B环是活性必需结构 ? 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、 环丙甲基等基团 ? 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降 ? 3位引入羟基使毒性下降 ? 4, 5位双键饱和，活性下降 ? 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 ? 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高稳定性和活性 3.C环是活性必需结构 ? 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ?其他取代基无论引入到3’或4’位，均使活性降低 4. 3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱 五.苯二氮卓类药物的体内代谢 麻醉药品：对中枢有麻醉作用；依赖性；成瘾性 中枢性镇痛药：吗啡等 精神药品：作用于中枢，抑制作用或兴奋作用 一类精神药品（精Ⅰ）： 氯胺酮、麻黄素、三唑伦 等 二类精神药品（精Ⅱ）：苯二氮卓类