译文—血糖调节肝FXR受体的表达.docVIP

血糖调节肝FXR受体的表达 高甘油三酯血症和胆囊疾病在糖尿病或胰岛素抵抗患者的发生呈普遍增加的趋势。高甘油三酯血症同胆囊疾病风险呈正相关。类法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸激活的核受体在胆汁酸和甘油三酯稳态中发挥重要作用。对控制FXR基因表达的机制知之甚少。这项研究评估是否通过血糖稳态的改变调节FXR基因的表达。FXR表达在链霉素诱导的糖尿病鼠肝脏中减少，在胰岛素补充后其表达上升至正常。随着糖尿病的进展，FXR的表达在中老年糖尿病Zucker鼠中也减少。在原代大鼠肝细胞中，D-葡萄糖以剂量和时间依赖的方式增加了FXRmRNA，然而胰岛素却有着不同的反应。除了木酮糖-5-磷酸盐的前体木糖醇，作为D-葡萄糖增加原发性大鼠肝细胞FXR的表达。最终，FXR靶基因（SHP和载脂蛋白C-III）的表达是通过D-葡萄糖和FXR配体双重调节的。这项研究证明FXR在糖尿病动物模型中减少。另外，FXR通过葡萄糖经过磷酸戊糖途径调节的。FXR表达的调节失常或许能引起糖尿病或胰岛素抵抗患者糖脂代谢失常。 全球超过3亿人正处于患糖尿病的风险。1型糖尿病相对来说发生的比较早，是由于胰岛β细胞的破坏所致。相反，2型糖尿病在中年人中发病较多，是由于生活方式引起胰岛素抵抗的结果。胰岛素抵抗最初以糖耐量受损为特征，随后以胰岛细胞受损最终发展为2型糖尿病。2型糖尿病患者通常发生高甘油三脂血症，而这同发生胆囊疾病风险呈正相关，是糖尿病患者一个普遍存在的病理改变。另外，胆汁组成的改变被描述在糖尿病患者中。然而胆汁酸代谢和甘油三酯稳态在糖尿病或胰岛素抵抗中的分子联系仍有待于进一步研究。 血糖是基因表达的重要调节器。最近研究已经识别出转录因子，例如上游刺激因子，固醇反应元件结合蛋白-1c，鸡卵白蛋白上游启动子转录因子-2和糖类反应元件结合蛋白，作为糖诱导基因调节的调节器。然而，糖调节这些因子的转录活性的机制仍不十分清楚。葡萄糖影响基因转录或许是由代谢分子如葡萄糖-6-磷酸盐（葡萄糖-6-磷酸酶合成的底物）调节的，或者是木糖醇-5-磷酸盐，是磷酸戊糖途径的非氧化分支的中间代谢物。除此之外，己糖胺旁路也通过葡萄糖参与了基因的调节。 类法尼醇X受体（FXR）是核受体超家族的一员，在肾上腺、肠道、肾脏和肝脏内表达。FXR与FXR反应元件（FXREs）结合在异二聚体之后与类维生素A结合。对于FXR/RXR异二聚体最佳DNA结合序列是被核酸隔开的两个AGGTCA反向重复序列。然而，FXR作为一个单体也与延伸的半位点结合。胆汁酸是天然的FXR配体，然而GW4064是合成的非固醇类FXR激动剂。FXR通过减少固醇-7α-羟化酶（Cyp7a1）的表达负反馈调节胆汁酸的合成，Cyp7a1是胆汁酸合成的限速酶，在某种程度上通过间接机制参与小分子异源二聚体伴侣（SHP）的诱导。另外，通过增加回肠胆汁酸结合蛋白的转录，抑制肝脏胆汁酸主动转运Na-牛黄胆酸盐联合转运多肽的表达，诱导胆酸盐输出泵和多药抵抗相关蛋白，FXR控制胆汁酸的肠肝循环。总之，胆汁酸激活的FXR控制胆汁酸稳态。 FXR也调节脂代谢。缺乏FXR的老鼠显示血清胆固醇和甘油三酯水平升高。而且，FXR调节基因控制脂代谢，例如载脂蛋白C-II,载脂蛋白C-III, 载脂蛋白A-I, 载脂蛋白E和 磷脂转运蛋白。另外，FXR诱导过氧化物酶体增殖物激活受体-α的表达，其是另一个控制甘油三酯代谢的核受体，证实了FXR在甘油三酯代谢的潜在作用。 考虑到糖尿病患者高甘油三脂血症和胆汁酸代谢改变之间的临床联系以及FXR在甘油三酯和胆汁酸稳态中的关键作用，我们开始评价是否在改变血糖稳态的条件下调节FXR基因的表达。我们的结果显示链脲霉素（STZ）诱导的糖尿病呈现出下调FXR基因的表达。除此之外，肝FXR表达减少ZDF鼠伴随的糖尿病的进展。而且，通过使用非糖尿病鼠的原发性肝细胞，我们得出D-葡萄糖确实以剂量依赖和时间依赖方式调节FXR基因的表达，可能是在转录水平发挥作用。另外，FXR靶基因SHP和载脂蛋白C-III的表达是通过血糖和FXR配体调节的。最后，我们得出葡萄糖的作用是通过磷酸戊糖途径的代谢物调节的。 研究设计和方法 从IFFA CREDO购买的雄性大白鼠封闭在温度控制在12小时白天/黑夜循环的环境下，可以免费获取食物和水。 从基因模型中获得的5周龄的雄性祖克尔糖尿病肥胖和消瘦的老鼠，维持在普瑞纳5008饮食条件下。一共48只老鼠分成三组，每组16只（8只ZDF鼠和8只ZLC鼠），分别在6周、10周、20周龄。体重和食物消耗通过实验进行检测。 血液样本是在麻醉状态下眼窝穿刺获得的，检测出血糖和胰岛素水平。所有试验根据指南实验动物方针和使用的基础上进行的。 STZ诱导的糖尿病 该协议使用STZ诱导的糖尿病鼠在前面已经描述。通过单一腹膜内注