丙戊酸钠脑病详解.doc

第十一节 丙戊酸钠脑病 温州市中心医院 尤荣开（手机 丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）作为一种广谱低毒的一线抗癫痫药，不但应用于抗癫痫临床治疗，也应用双向障碍、精神分裂症、自闭症、社交恐惧症、神经性疼痛或偏头痛等治疗。临床应用十分广泛，其副作用也受到了特别的重视， VPA相关脑病的报导日渐见多，研究也较为深入。丙戊酸钠脑病（Sodium valproate encephalopathy，SVE）是一种少见而严重但又可逆的不良反应，通常伴有血氨升高而不伴有肝功能损害，也被称为丙戊酸钠相关的高血氨脑病（valproate-induced hyperammonemic encephalopathyVHE） 【流行病学】 丙戊酸钠脑病较为罕见，其精确发生率尚不明确，但接受丙戊酸钠治疗者血氨升高的发生率为16%～52%。Ratnaike 等报道单用丙戊酸钠治疗者无症状性高氨血症的发生率为52%，丙戊酸钠合并其他抗癫痫药物者发生率为55%，而单用其他抗癫痫药物者发生率为8%。Triggs 等测定55 例服用丙戊酸钠、12 例服用其他抗癫痫药物患者的血氨水平，结果发现服用丙戊酸钠患者中22 例（40%）血氨升高，而服用其他抗癫痫药物者无一例血氨升高。Raja 等在123例接受丙戊酸钠治疗的患者中无症状性高氨血症（血氨＞97μg/dl）的发生率为51.2%。VHE可发生在常规长期慢性用药或是慢性用药基础上急性过量，也可见于既往耐受用药重新接受丙戊酸钠治疗的患者，一般是开始应用丙戊酸钠后数天或数周，丙戊酸钠的剂量可以是过量、正常剂量、甚至亚治疗剂量。没有证据证明VHE的发生有性别、地域和种族差异性。既往认为多见于儿童发病，近年来成年及老年人发病也多见。临床有报道称VHE的严重性与丙戊酸钠血药浓度、血氨浓度无关。 【发病机制】 丙戊酸钠引起高血氨性脑病的机制尚未完全阐明。高氨血症被认为是引起丙戊酸钠脑病的最主要原因。丙戊酸钠引起高氨血症的机制尚未完全阐明，可能机制表述如下。在肾脏，正常情况下在谷氨酰胺酶作用下谷氨酰胺转化为谷氨酸的过程中产生氨。谷氨酸生成后，氨基与谷氨酸分子结合，在丙氨酸转氨酶作用下转化为丙酮酸产生丙氨酸及氧化戊二酸，这又增加氨的产生，然后释放入血液循环，经肝脏清除。丙戊酸钠可增加谷氨酰胺通过线粒体膜，从而使氨的产生增加。另外，丙戊酸钠可刺激谷氨酰胺酶，增加谷氨酰胺向谷氨酸的转化速度，使氨的产生速度增加。也有研究认为，丙戊酸钠可通过不明的机制诱导丙氨酸转氨酶。在肾脏，丙戊酸钠通过这些综合作用机制使氨的产生增加。 在肝脏，丙戊酸钠可通过鸟氨酸循环引起血氨升高，丙戊酸钠可直接或间接抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ（CPS）CPSⅠ负责将氨引入鸟氨酸循环。通过这些机制，丙戊酸钠可抑制N-乙酰谷氨酸，它是CPSⅠ的激活剂，是酶的正常功能所必需的。有学者认为，丙戊酸钠可增加丙酮酸的浓度，在线粒体中丙酮酸是CPSⅠ的强的抑制剂。另一个机制是丙戊酸钠及其代谢物由于脂酰辅酶-A（CoA）Co-A。丙戊酸钠是一短链脂肪酸，在肉毒碱的参与下部分通过β-氧化代谢。丙戊酸钠可回收Co-A，通过反馈机制使线粒体内β-氧化酶受损。这样，丙戊酸钠替代肉毒碱形成自身的脂酰Co-A 及代谢物，导致游离Co-A，最后乙酰Co-A 的耗竭。而乙酰Co-A 是合成N-乙酰谷氨酸所必需的物质，N-乙酰谷氨酸是CPSⅠ的重要激活剂。肝脏游离肉毒碱减少使血氨进一步升高。 关于高氨血症引起脑病的机制，在中枢神经系统，血氨升高刺激谷氨酰胺合成酶活性增加，引起星形胶质细胞谷氨酰胺的生成增加。细胞内谷氨酰胺的增加通过渗透作用使液体进入细胞，导致星形胶质细胞肿胀及脑水肿。在慢性高氨血症时，大脑通过包括降低渗透压在内的机制代偿星形胶质细胞肿胀，由于肌醇向下调节使水肿加重，增加脑部并发症，出现轻度至中度脑萎缩。 【病理】 Sobaniec-Lotowska等对实验性丙戊酸钠脑病小脑的超微结构进行了深入探讨。胃肠给大鼠VPA（每公斤体重200毫克）后，观察1、3、6、9个月，大鼠呈现脑病改变的形态学证据，Purkinje细胞核周体及其树突大量非特异性变化。最早变化出现在3个月时，随大鼠存活时间延长而逐渐加重，到12个月时最明显。这种变化持续到停药后1～3个月。Purkinje细胞核周体线粒体受损最严重，伴随颗粒内质网分解与断裂、高尔基体池与高尔基体管扩张、滑面内质网扩大、脂褐素沉积物累积。通常，Purkinje细胞呈现为暗色梗兀性神经元细胞膜损伤及分裂特征，在损伤的Purkinje细胞或受损区可见肿胀的Bergmanns星形胶质细胞。Purkinje细胞核周体的亚显微改变显示几种细胞间生化过程的严重障碍，包括氧化磷酸化作用抑制及蛋白质合成障碍，两