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研究途径研究方法与限制 提要本章分三个部分叙述，即先导化合物的发现、先导化合物优化的一般方法和全新药物设计简介。先导化合物的发现详细介绍天然生物活性成分和改进现有药物。先导化合物优化的一般方法主要从药动学和药效学方面的优化进行阐述。全新药物设计简介作一般介绍。 ???新药研究是须由分子生物学、生物化学、有机化学、计算机化学、药理毒理学和临床医药学多学科协作，且是耗资大、周期长、风险高的系统工程。新药的研究开发大致分三个阶段：第一阶段为发现（Discovery）阶段，即19世纪末至20世纪30年代，其特征是从动、植物体中分离、纯化得到药物；第二阶段为发展（Development）阶段，即20世纪30～70年代，这一阶段为新药发现的黄金时期，其特征是各类合成药物的大量涌现；第三阶段为设计（Design）阶段，始于上世纪70年代，其特征是在用传统方法发现新药日趋困难，对新药的安全性要求越来越高的情况下提出了药物分子设计（Moleculardrugdesign）。当然，三个阶段不能截然分开。药物设计的内容概括起来主要有两个方面：一是开拓（Exploitation）性研究（又称先导化合物（Leadcompounds）的产生），即改进现有药物或有效化合物；二是探索（Exploration）性研究（又称先导化合物的优化LeadsOptimization，或系列设计SeriesDesign），即寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。 ???早在100多年前，EmilFischer提出了以结构为基础的药物设计的概念，他的“锁”与“钥匙”（即受体与配体）的设计思想在现代药物研究中常常被采用。“锁”是“钥匙”必须匹配的生物靶点，早期的以结构为基础的药物设计，是通过对一系列配体（Ligand）的构效关系分析，获得靶点（Target）结构信息，然后利用这些信息指导配体设计而获得新药。20世纪60年代Hansch和藤田等同时提出了定量构效关系的研究方法与理论，为新药研究提供了理论基础。计算机的广泛应用，现代测试仪器和技术的进步，为新药研究与开发提供了新的实验手段。 ???目前，新药研究仍以先导化合物的发现、优化和构效关系（参见第一章第三节）为基本模式，下面就先导化合物的发现和优化的一般方法进行阐述。 第一节先导化合物的发现 进行新药研究与开发的必要条件需有物质基础，这些物质可以来自天然资源，也可来自合成化合物或其它途径。从众多候选药物中发现具有生物活性并值得进一步研究开发的化合物，称之先导化合物（LeadCompounds，简称先导物），先导化合物是指可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。并不要求先导化合物本身具备很高的生理活性。一些新分离，并确定结构的化合物，只要有新的结构，在药物研究上就有极大的价值。????????? 先导化合物的产生有多种途径，叙述如下。 一、天然生物活性成分 我国历史悠久，有丰富的医药遗产，是发现先导化合物的宝库，民间治疗疾病的偏方验方，也是获得先导化合物的来源。时至今日，从动、植物和微生物体内分离具有生物活性的物质（即天然有效成分ActiveprinciplesfromNaturalSources），仍然是先导化合物或药物的主要来源。 （一）植物来源 在药物发展的早期阶段，从植物中开发出许多生物活性成分，这些天然生物活性成分往往有新颖的结构类型，新的结构常常有独特的药理活性，如吗啡（Morphine）、阿托品（Atropine）、利血平（Reserpine）、长春新碱（Vincristine）、喜树碱（Comptothecin）等药物；青蒿素（Artemisinin,15-1）是我国学者20世纪70年代初从黄花蒿（Artermisiaannula）中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。1964年美国北卡罗来纳州三角研究所（RTI）的MonrocWall博士从其西部红豆杉（Taxusbrevifolia）树皮中提得紫杉醇（Taxol,15-2），在治疗乳腺癌、卵巢癌和恶性黑素瘤方面，具有独特的抗癌机理，疗效显著。 过去，对高大乔木活性物质研究较少。近20多年的研究表明，高大乔木中除了含有一些常见结构类型的化学成分外，尚含有一些结构类型较新颖、生理活性较强的成分，而且发现活性成分的概率较高，如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、番荔枝内酯等都来源于高大乔木。 （二）海洋生物来源 世界海洋面积占地表面积的71%，海洋矿物资源和生物资源都非常丰富，因此有21世纪为海洋世纪之称。由于受样品采集、提取、分离和结构鉴别等条件限制，对海洋生物进行有组织的研究开展较晚。20世纪60年代以来的研究表明，海洋生物中所含化学成分结构新颖、复杂，常具有较强的生物活性。如海洋海绵Hyrtiosaltum所含的细胞毒活性成分Altohyrt