第八近代有机合成的策略精要.ppt

第八章 近代有机合成策略 * * 第八章 近代有机合成策略 8.1 基团的保护和去保护 8.2 基团的反应性转换 8.3 合成路线设计简介 8.1 基团的保护和去保护 在合成中，不少反应物分子内往往存在不止一个可发生反应的部位。此时，可将不希望作用的敏感部位引入合适的基团（称保护基），使之变成能经受所要发生的反应的结构。待反应完成后，在无损分子其余部分的温和条件下除去保护基，以重新释放出原来的基团。如: 8.1.1 醇、酚羟基的保护 1.醚类衍生物 (1)甲醚保护基 生成甲醚为保护羟基的经典方法。该保护基很容易引入，且对酸、碱、氧化剂和还原剂都很稳定。 (2) 烯丙醚和苄醚 烯丙醚和苄醚是羟基常用保护基之一，用于寡糖及糖苷的合成。 主要缺点是难于脱保护。一般用氢卤酸回流脱保护，但易使分子中其它基团受破坏。用三卤化硼，可在缓和条件下脱甲基： (3) 四氢吡喃醚保护基 酸催化下，2,3-二氢-4H-吡喃与醇加成生成四氢吡喃醚（THP），这是最常用的保护醇羟基的方法之一，在酚中应用较少。 DTP为潜手性化合物，因此，该试剂不适合于手性醇的保护。 对于二羟基化合物的保护，可用形成缩醛（酮）的方法。如： 2.缩醛和缩酮衍生物 常用羟基成酯保护：乙酰化，α-卤代酰化，取代苯甲酰化，烷氧羰基化等。 3.羧酸酯衍生物 例 烷氧羰基化：氯代甲酸酯常用于甾体、糖类化合物羟基的保护。 酚的酰化一般用酰卤和酸酐为酰化剂，在碱性条件下反应。 一般酚酯比醇酯更容易分解,在酚、醇的乙酸酯共存时，采用TsOH-SiO2可选择性地脱酚羟基上的乙酰基。 8.1.2 氨基的保护 伯胺和仲胺容易被氧化，且易发生烃化，酰化、与醛酮缩合等亲核性反应，因此，在涉及氨基酸、肽、糖肽，氨基糖等生物活性分子的反应中常需要保护。 三苯甲基保护基特点； （1）三苯甲基体积大，可形成较大的空间障碍，利于基团保护； （2）保护基易上也易脱。卤代三苯甲基在碱存在下容易与氨基反应；保护基在酸性条件下（如HAc, 无水HCl/CH3OH 中）易除去。 1. 烃基保护基：三苯甲基 2. 酰基保护基 例1. 乙酰化：保护氨基最常用的方法之一。 选择性酰化： 例1. 乙酰化：保护氨基最常用的方法之一。 选择性酰化： 去保护基： 例2：卤代乙酰化 为解决酰基化产物脱保护基较困难的问题，采用卤代乙酰基作保护基，利用卤素的影响使该保护基易于水解而脱去。 例3：烷氧羰基化： 胺经烷氧羰基化可得到氨基甲酸酯类衍生物，这类保护基易上也易脱去，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，因此，在氨基保护中，氨基甲酸酯类衍生物比酰胺衍生物应用更普遍。 常用烷氧羰基保护基：苄氧羰基； 叔丁氧羰基。 例4：邻苯二甲酰化 8.1.3 羰基的保护 1. 缩醛和缩酮衍生物 ★上保护基 活性: 醛 非环酮及环己酮环戊酮α,β-不饱和酮 α-单取代 及二取代酮 芳香酮 ★ 稳定性: 对酸不稳定 对还原剂, 中性或碱性条件下的氧化剂及Grignard试剂稳定 ★ 应用实例: 选择性保护空间位阻小的羰基 例1: 例2: 例3: 缩硫醛作为保护基 2. 烯醇醚和烯胺衍生物: 保护α,β-不饱和羰基 ★上保护基: ★ 稳定性: 对酸不稳定, 对碱性稳定 ★ 应用实例: 例1: 例2: 例3: 丙二腈保护, 生成二氰基烯基衍生物, 对酸稳定, 对碱敏感。 8.2 基团的反应性转换 在有机反应中，很大一部分可看作广义的酸碱反应，而每一类化合物依其结构，表现出亲电性或亲核性： “极性反转”：为了完成反应，将某试剂的电性由亲电或亲核暂时向其相反电性转变，称极性反转。如，羰基极性反转： “极性反转”在许多缩合反应中得到应用。 使羰基进行发生反转的方法有两类： （1）将羰基直接转化成酰基负离子； （2）使用酰氧负离子等价体。 常用等价体：1，3-二噻烷；α-氰醇衍生物； 烯醇醚衍生物等。 例1 例2 安息香缩合反应 例3： 例4： “合成设计”：在有机合成的具体研究工作中对拟采用的方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。 “合成设计”目的：简练、正确及巧妙地装配复杂的有机分子。 由结构简单的基本有机原料?结构较复杂的目标化合物重要天然化合物的结构确认； 合成是一切研究的基础——合成样品，才可能进行各种研究 ； 新药开发：平均10000个新化合物，才能找到一个真正成为新药的化合物； 8.3 合成路线设计简介 颠茄酮的合成 Corey : 逆合成分析法； 计算机辅助合成设计。 *