唑唻酸盐研析应用进展.docVIP

题目： 唑唻膦酸盐的研究应用进展 唑唻膦酸盐的研究应用进展 姓名：陈永师 学号西北大学化工学院应用化学 摘 要 双膦酸盐又叫偕二膦酸盐，是一类人工合成类化合物。双膦酸盐类（Biphosphonate）药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，主要用于治疗骨质疏松症、变形性骨炎和恶性肿瘤引起的高钙血症和骨痛症等。本文综述了双膦酸盐类药物的发展历程，介绍唑唻膦酸盐药物的药理作用、临床应用和药物动力学；探讨第3代双膦酸盐—唑唻膦酸盐的合成设计。 关键词 双膦酸盐 药理作用 临床应用 唑唻膦酸盐 引言 随着科学技术的不断发展，特别是计算机技术在医学上的应用和发展，使得医学影像技术也得到了高速的发展，医学影像诊断技术在疾病的早期诊断、治疗及预后判断中起着越来越大的作用[1]。医学影像诊断技术主要有B超、X线（X－CT）、核磁共振、放射性核素显像（SPECT），其中，放射性核素显像在诊断中，比X线早发现骨转移病灶6～18个月[2-4]，经一次检查就可以看到全身的骨骼并判断何处有病变，而且检查安全、简便、无创伤性、无痛苦。 放射性核素骨显像的显像基础是利用某些放射性核素或者其标记化合物能够通过离子交换或者表面吸附等方式参与骨基质代谢来实现，因此能够在X线检查或血清酶试验出现异常前更早显示骨病变的存在，具有较高的敏感性。放射性核素显像在骨科疾病的早期诊断上具有重要价值,能在影像学诊断之前检测出成骨细胞活力的改变,为骨肿瘤、骨愈合、骨髓炎、应力性骨折等疾病的诊断,提供了有价值的影像学。随着探测仪器的不断改进,骨显像的阳性率逐步提高,已被临床上广泛应用[5]。 骨显像效果的好坏关键在于骨显像剂的选择。二膦酸盐类具有较好的亲骨性而成为骨显像药物的理想配体；而99Tcm作为医学示踪剂具有其他核素无法比拟的优越性[6]，即99Tcm半衰期短，γ射线能量适中，价格低廉，是最适合用于骨显像的放射性核素[7]。目前临床上最广泛使用的骨显像剂是99Tcm标亚甲基二膦酸盐（99Tcm-MDP）[8]。因此，设计开发新的99Tcm放射性药物，尤其是对社会产生重大影响的99Tcm标骨显像药物，对推动其在核医学中的应用具有重要意义。 1双膦酸盐药物的发展 双膦酸最初是用作防蚀防垢剂的，直到20世纪60年代末，科学家们才发现它有治疗骨转移方面疾病的潜力[9]。很久以前，人们就发现血浆、尿中含有一种可抑制膦酸钙沉淀的物质即焦膦酸，体外试验表明，焦膦酸可能是钙化生理调节因子。但由于其口服无效，肠道用药又被迅速分解，因此无任何治疗作用。为此人们努力寻找具有焦膦酸类似的生理作用，而不被酶水解破坏的新化合物即含P-C-P结构的化合物。 自1968年Fleishc等人[9]发现双嶙酸盐类化合物的亲骨作用以来，双膦酸盐类药物已经经历了三代产品。 第一代研究始于上世纪60年代后期，其结构中侧链为直链烷基或有卤数取代，氯屈膦酸二钠(Clodronate，l)(芬兰Leiras药厂生产，1986年首次上市，商品名为Boneofs)和依替膦酸二钠(Etdirnoate，2)(七十年代于美国上市，现收载于美国药典)为其代表，其有效 剂量与中毒剂量的差距即安全范围狭窄; 第二代药物于侧链中引入末端氨基，如帕米膦酸二钠(pamidronate，3)(瑞士Ciba-Geigy公司开发，1959年首次上市，商品名为Aredia)，阿仑膦酸钠(Alendronate，4)(美国Merck公司开发，商品名为Fosmax)和埃本膦酸钠(Ibandronate，5)，在骨中停留时间长，在这点上有所改进。 第三代于上世纪80年代开发，其结构特征为具有环状侧链，包括替鲁膦酸二钠(Tiutdrnoate，6)，因卡膦酸二钠(YM-175，7)，利塞膦酸二钠(瓦Sedronate，8)和哩来膦酸钠(Zoledronate，9)(瑞士诺华公司开发，2000年首次在加拿大上市，商品名Zomcta)，效果增强。此外，具有雌激数活性的双膦酸类化合物也已申请了专利[10]。部分双酸盐化合物的结构见图1.1。 双酸盐类药物主要是以P一C一P键为特征的类似天然焦磷酸的一类低聚膦酸类化合物。因焦磷酸在体内易被酶水解，故将其P一0一P结构更换成P一C一P结构，成为在体内不易被酶水解的稳定化合物，并具有良好亲骨性和与金属离子较强的鳌合作用，在治疗骨质疏松、高钙血症、关节炎和钙代谢疾病方面得到广泛应用。双膦酸盐结构通式如图1-1，由于药物骨摄取构效关系(SAR依赖于配合物的电荷性、立体结构、疏水结构以及骨代谢过程。对于分子量增加的配体，在分子中添加具有孤对电子的有强配位能力的N原子是提高其核素标记配合物稳定性的有效办法，同时，由于N原子添加配合物亲酯性将有所降低，这些都会使配合物的骨摄取提高、软