抗菌药物的PDPK分析.ppt

抗菌药物的PK/PD及其临床意义 主要内容 PK/PD及相关概念 以PK/PD理论优化抗菌药物的应用 PK/PD与重症感染 PK/PD及相关概念 PK的主要参数 峰浓度(Cmax)： 药物吸收过程中的最大血药浓度 血药浓度-时间曲线下面积(AUC） 反映药物进入血循环的总量，代表药物的生 物利用度 表观分布容积(Vd) 是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关 药物的消除半衰期 (T1/2) 清除率(CL) PD的主要参数 最低抑菌浓度（MIC）：是指抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度 TMIC 表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间 %TMIC 表示血药浓度大于MIC维持时间（h）占2次给药间隔时间的百分比 防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度 耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围 PD的主要参数 抗菌素后效应(PAE) ： 指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应 PAE在设计合理给药方案时具有重要参考价值 适当延长给药间隔时间 改持续静脉给药为大剂量冲击疗法 抗菌药物的PK/PD分类 时间依赖性抗菌素 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好 浓度依赖性抗菌素 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数主要为 Cmax/MIC AUC/MIC(AUIC)等 时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素 这类药物呈时间依赖性，但PAE较长 主要评价指标是AUC／MIC 时间依赖性抗菌素的应用 这类药物疗效的评价参数为TMIC(或%TMIC） 要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上，维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键 在一般情况下，在临床当40％～60％时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异 新大环内酯类药物(如阿奇霉素) 能够迅速地广泛分布到组织中，血清浓度较低 组织半衰期较长，并且有较长的PAE PK/PD参数为AUC/MIC 可每日给药一次 浓度依赖性抗菌素的应用 包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉素B等 其对致病菌的杀菌活性取决于峰浓度 可以通过提高Cmax来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量 其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关 多数药物具有较长的PAE 氟喹诺酮类抗菌药物 Cmax/MIC和AUC/MIC为预测其疗效的重要参数 当Cmax/MIC8或者AUC/MIC100时，该类药物细菌学疗效较好 多数喹诺酮类抗菌药物有较长的PAE和较高的组织浓度 多数给药方案为日剂量分1-2次给药 氨基糖苷类抗生素 主要PK/PD参数为Cmax／MIC 在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的Cmax ，从而使Cmax／MIC比值增大，提高临床疗效 氨基糖苷类抗生素 在不良反应方面，日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率 因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程 此类药物的PAE也具有浓度依赖性 高浓度不易选择耐药 但要注意Cmax不可超过最低毒性剂量 时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)的抗菌素 万古霉素 万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间（TMIC）有关 但其有较长的PAE和半衰期 动物感染模型和临床PK/PD研究结果显示以AUC/MIC为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适 目前给药方法为：万古霉素2.0g/d, 0.5 q6h或 1.0 q12h 需要维持血药谷浓度，避免诱导耐药 PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点 时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的分类是相对的，任何抗菌药物的临床效应都离不开药物作用的时间与浓度 时间依赖性抗菌药物必须在一定浓度的基础上，血药浓度应在MIC 的4-5 倍 浓度依赖性抗菌药物与AUC有很大的相关性 无论时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物都与PAE有密切关系 PK/PD 优化抗菌药物应用的注意点 MIC是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参数，但不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程 抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果和一些其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的 我们知道测定MIC，知道计算血药浓度，可如果感染不在