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iPS—血液疾病的新“克星” 王丽红 content 1. iPS在镰刀形贫血症中的应用。 2. iPS诱导产生血细胞。 3. iPS对血小板浓度的影响。 一、iPS在血液疾病中的应用 镰刀状贫血病 正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由141和146个氨基酸顺序连结构成。镰状细胞贫血患者因β链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常的血红蛋白S（hemoglobin S，HbS），取代了正常血红蛋白（HbA），在氧分压下降时HbS分子间相互作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。 正常血细胞（HBA） 镰刀状血细胞（HBS） 美国马萨诸塞州怀德海特生物医学研究所的雅各布·汉纳的小组实验 镰刀型贫血病患病小鼠 尾部细胞诱导产生iPS 基因打靶（iPS） iPS（正常基因） 诱导产生造血干细胞 注入小鼠体内 体内检测存在正常形态血细胞 结论： 小鼠身上开始产生健康的血细胞，最终小鼠的疾病症状因此有很大改善。 Ye L，Chang JC，Lin C，et al． Induced pluripotent stem cells offer new approach to therapy in thalassemia and sickle cell anemia and option in prenatal diagnosis in genetic diseases． Proc Natl Acad Sci USA，2009; 106(24): 9826 － 9830． Hanna J，Wernig M，Markoulaki S，et al． Treatment of sickle cell anemia mouse model with iPS cells generated from autologous skin． Science，2007; 318(5858):1920 － 1923 Kobari L，Yates F，Oudrhiri N，et al． Human induced pluripotent stem cells can reach complete terminal maturation: in vivo and in vitro evidence in the erythropoietic differentiation model． Haematologica， 2012; 97(12): 1795 － 1803． Lapillonne H，Kobari L，Mazurier C，et al． Ｒed blood cell generation from human induced pluripotent stem cells: perspectives for transfusion medicine． Haematologica，2010; 95(10):1651 － 1659． Takayama N，Nishimura S，Nakamura S，et al． Transient activation of c-MYC expression is critical for efficient platelet generation from human induced pluripotent stem cells． J Exp Med，2010; 207(13): 2817 － 2830． Takayama拟胚法将来源于胎儿和成人体细胞的iPS 细胞诱导分化为红细胞的比较试验 来源胎儿的胚胎干细胞 来源成人人体细胞的iPS 拟胚法 造血干细胞 造血干细胞 实验结果分析： 25天后观察结果： 1×106 iPS 4.4×108个成熟红细胞 1×106hESC 35 ×108个成熟红细胞 实验结果分析： 实验中没有观察到来源于h-iPSC 和来源于h-ESC 细胞的红细胞在红细胞的表面抗原、血红蛋白的类型和血红蛋白的功能上有任何不同。但是，在生成红细胞的数量上有明显的不同。说明，h-iPS细胞和h-ESC 在分化潜能上仍然有很大的差异，可能h-iPS 细胞和h-ESC 在基因或者表观遗传学上仍然有所不同，导致iPS 细胞的分化能力降低。 iPS 细胞产血小板 2010 年，Takayama 等用iPS 细胞分化产生血小板。 iPS细胞 iPS细胞囊 巨核细胞 血小板 细胞因子C3H10T1/2 细胞因子TPO/IL-1等 实验结果： 将血小板注入NOD-SCID-I12rg － / － 小鼠体内，可在外周血中检测到iPS 细胞来源性的血小板，并且在血管损伤处的血栓中同样有iP