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内 容 提 要 缓、控释制剂的原理和方法 缓、控释制剂的制备 常见缓、控释制剂类型 缓、控释制剂的设计 靶向制剂 1.缓释制剂：系指用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其药物一般以一级速度释放。 2.控释制剂：系指药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度范围的制剂。其药物一般以零级或接近零级速度释放。 1.减少服药次数。 2.血药浓度平稳。 3.减少用药总剂量。 事实上，缓控释制剂不是完全由缓释部分组成，而是在其中有速释部分！ 缓控释制剂要求：起效快，药效持久。 所以要求有快速释放的部分，中速释放的部分，缓慢释放的部分，形成一个“梯队”。 每一个部分各司其职，相辅相成。 不宜制成缓、控释制剂的药物 1. T1/2太短或太长的制剂。一般T1/2为4～6小时较适合。 2.一次剂量很大药物（普通制剂剂量1g） 3.溶解度太小，吸收无规则、吸收差或吸收易受影响的药物 4. 在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象的药物 五、缓控释原理 (一) 溶 出 根据以上的溶出规律，有下列方法： 1. 制成溶解度小的盐可酯：如：睾丸素丙酸酯 2. 与高分子结合成难溶性盐 如：丙咪嗪鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素 3. 控制粒子大小 如：长效胰岛素。 (二) 扩 散 水不溶性包衣膜 含水性孔道的包衣膜 骨架型的药物扩散  利用溶蚀原理制成的缓控释制剂主要是一些骨架片。 骨架片有生物溶蚀型～、亲水凝胶型～、膨胀型～等等。 溶蚀实际上是与溶出、扩散等原理结合在一起的。 不溶性 溶蚀性 水凝胶 骨架片 骨架片 骨架片 渗透泵片片芯由水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成,外面用水不溶性的聚合物包衣,成为半透膜壳。一端壳顶用适当方法（如：激光）打一细孔，水透过半透膜进入芯片，而药物由细孔持续流出。 由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合到树脂上。通过离子交换，药物可释放出来。 （一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1. 理化因素 2. 生物因素 （二）缓控释制剂的设计 　 1.药物的选择 2.设计要求 口服制剂，单剂量0.5～1.0g是常规制剂的最大剂量，对缓释制剂仍适用（研制异型片）。 大剂量药物，有时可采用一次服用多片的方法，以降低每片含药量。 对于治疗指数窄的药物，服用剂量太大可能产生的安全问题。 非解离型的药物易通过脂质生物膜，药物的pKa和吸收之间关系密切。 多数剂型体内吸收受环境的pH影响，小肠是许多药物吸收的主要部位。 胃中不稳定的药物，可延长其在整个胃肠道的运行过程，推迟制剂的释药时间（达小肠后释药更有利）. 小肠中不稳定的药物，制备缓释制剂，其生物利用度可能降低。 （l）生物半衰期（t1/2） t1/2 lh的药物，不适宜制成缓释制剂；t1/2长的药物（24小时），因其本身已有药效持久的作用，不必制备缓释制剂，如:华法林等。 （2）吸　收 多数药物在胃肠道的运行时间（从口服至回盲肠处）约8～12h，则吸收的最大半衰期应近似于3～4h,否则，药物还没完全释放完，制剂已离开吸收部位。吸收速度常数低的药物，不适宜制成缓控释制剂。 （3）代　谢 在吸收前有代谢作用的药物，制成缓释剂型，生物利用度会大大降低。 （二）缓、控释制剂的设计 　　—般选用t1/2=2～8h，下列药物宜制成缓释制剂：如5-单硝酸异山梨醇（t1/2=5.0h）；茶碱（t1/2＝3～8h)等。 　　半衰期小于1h或大于12h，一般不宜制成缓、控释制剂。 　　剂量很大、药效剧烈及溶解吸收很差的药物也不宜制成缓、控释制剂。 　　　　　　　（1）生物利用度 　　相对生物利用度为普通制剂80%～120%的范围内。 　　若药物吸收部位主要在胃及小肠，宜设计每12小时服一次的缓控释制剂；如药物在大肠也有吸收，可考虑每24小时口服一次。 　　缓释、控释制剂达稳态时峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比应等于或小于普通制剂，缓释、控释制剂的Cmax应小于普通制剂； 　　缓释、控释制剂的平均滞留时间（MRT）延长，且Tmax应大于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计12小时服一次，而半衰期适中、治疗指数宽的药物可设计24小时服一次。 　一般情况下，可以根据普通制剂的用