癌性恶病质临床研究进展(2014-10-02)分析报告.pptVIP

癌性恶病质临床研究新进展 李苏宜 安徽省肿瘤医院 肿瘤营养与代谢治疗科 （合肥 230031） 描述癌性恶液质 定义 6个月体重下降超过5% 体重指数（BMI）小于20 + 体重下降大于2% 四肢骨骼肌指数符合肌肉减少症（男性7.26 kg/m2；女性5.45 kg/m2）+ 体重下降大于2% 分期 描述癌性恶液质 躯体和内脏蛋白消耗，组织结构和器官功能受损 患者化疗耐受性下降 肠功能不全、免疫力下降：患者易感性增加 易致多脏器功能衰竭 生存质量下降 生存期缩短 能量营养素代谢异常 蛋白质代谢异常 机体蛋白质分解加速，负氮平衡发生 氨基酸代谢异常，血清氨基酸谱异常 糖代谢异常 肿瘤组织以葡萄糖为能量底物，酵解方式获取热卡，产大量乳酸 乳酸以糖异生途径生成葡萄糖 机体胰岛素抵抗 脂肪代谢异常 机体内源性脂肪消耗，储备减少 外源性脂肪利用差 能量消耗增高 不同类型肿瘤机体能量消耗变化存在差异 患者总体处于高代谢状态 葡萄糖蛋白质转化增加, 脂解增强, 糖原合成加速等耗能过程是病理基础 能量营养素代谢异常 蛋白质代谢改变 骨骼肌萎缩、内脏蛋白消耗、瘦组织群下降 低蛋白血症、蛋白质合成减少和分解增加 蛋白转化率升高 血浆氨基酸谱异常 机体负氮平衡 能量营养素代谢异常 蛋白质代谢改变 骨骼肌（成人体重40%） 内源性氮丢失主要场所，恶病质主因 恶性程度高、临床分期晚者：机体蛋白质丢失速度快 蛋白丢失程度与病人短生存时间密切相关 宿主蛋白分解为肿瘤代谢提供底物，用于患者肝脏合成肿瘤相关蛋白和急性相反应蛋白（对炎症的一种代偿反应） 血浆氨基酸谱变化：血浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键性作用。色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质，而5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢，引起厌食 能量营养素代谢异常 肿瘤病人蛋白质降解至少三条独立机制： 溶酶体蛋白酶途径 钙依赖的蛋白酶途径 ATP-泛素-蛋白酶体途径 主要机制 TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢 泛素 泛素活化酶(E1)，泛素偶连酶(E2)，泛素-蛋白连接酶(E3) 蛋白酶体(p roteasome) 恶病质状态下， E3、 E2表达明显上调；泛素结合靶蛋白速率上调50% 能量营养素代谢异常 泛素蛋白酶体途径介导蛋白降解 调节胞内蛋白水平与功能重要机制 调控”参与者”：泛素及其启动酶系统和蛋白酶体系统 泛素启动酶系统：活化并将泛素结合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化 蛋白酶体系统：识别已泛素化蛋白并降解之 反调节：胞内解离泛素链分子去泛素化蛋白酶 能量营养素代谢异常 泛素—蛋白酶体途径介导蛋白降解 胞质和胞核内依赖ATP、非溶酶体途径蛋白降解通路 降解变性、异常、短暂起作用蛋白质 降解植物色素、转录因子、内膜蛋白和细胞周期蛋白 转录水平调节 蛋白质降解 蛋白质稳定状态的调节 程序性细胞死亡 细胞周期控制和胁迫响应 能量营养素代谢异常 能量营养素代谢异常 糖代谢异常 葡萄糖酵解：唯一能量获取方式 “Warburg 效应”：肿瘤细胞有氧条件仍大量摄取葡萄糖并产生乳酸 Cori循环：糖酵解通路产生大量乳酸，后者通过糖异生作用再生成葡萄糖 恶病质者50%葡萄糖转化由Cori循环完成，60%乳酸再次进入Cori循环 Cori循环浪费能量：1mol葡萄糖酵解仅生成2mol ATP，乳酸再合成葡萄糖需消耗6mol ATP，每一次循环有4个高能磷酸键的损失 能量营养素代谢异常 糖代谢异常 代谢共生：通过乳酸穿梭方式维持代谢稳态的现象 肿瘤内富氧区及乏氧区，细胞代谢方式可不同 有氧糖酵解、无氧酵解、氧化磷酸化 互相协调，代谢共生：肿瘤适应恶劣生存环境的进化选择 乏氧区肿瘤细胞通过糖酵解方式产能并释放乳酸 富氧区肿瘤细胞主要通过氧化磷酸化方式，部分也通过糖酵解方式产能，摄取乏、富氧区细胞酵解产生乳酸用于氧化磷酸化产能 能量营养素代谢异常 糖代谢异常 肿瘤血管生成不足致肿瘤内存在富氧区、乏氧区 缺氧与富氧共同存在，并时刻变化，代谢方式随之变化 乏氧区细胞糖酵解生成两个ATP，富氧区通过氧化磷酸化生成更多的ATP（每两分子乙酰CoA产生29分子ATP） 乏氧区肿瘤细胞糖酵解一分子葡萄糖生成两分子丙酮酸，继之转化为乳酸 乳酸很快被富氧区细胞摄取并进入三羧酸循环 乳酸代谢共生起关键作用 ，另外，酮体、谷氨酸、丙酮酸，均为肿瘤细胞合成代谢原料 能量营养素代谢异常 糖代谢共生现象临床意义 乏氧区细胞糖酵解生成乳酸被富氧区细胞摄取并利用，两种环境细胞都得以生存 代谢改变促肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、诱导肿瘤血管形成，肿瘤干细胞生成，致治疗抵抗