白蛋白作为药物载体的特点分析报告.pptxVIP

白蛋白作为药物载体的特点;;;生理作用;白蛋白又称清蛋白。一类分子 较小,呈球状,能溶于水的蛋白质。主要存在于 哺乳动物、细菌、霉菌和植物中。卵白蛋白、乳白蛋白、血清白蛋白和麦清白蛋白、豆白蛋白等植物白蛋白都属此类。 卵白蛋白包括卵清蛋白和伴清蛋白主要从卵白中提取 乳白蛋白广泛存在于哺乳动物（牛、山羊、骆驼、马、荷兰猪、兔等）和人的乳汁中，是由乳腺腺泡上皮合成的特殊蛋白质。 麦清蛋白和豆白蛋白等统称为植物性白蛋白从植物种子中提取 血清白蛋白主要来源于动物血液 ;白蛋白提取工艺;结构;;为什么白蛋白可以作为许多药物的载体？其机理何在？;Ⅰ、化学键偶联： 白蛋白具有很多活性氨基、羧基，应用白蛋白表面的活性基团与药物偶联，在体内酶的作用下链接的化学键缓慢断裂，可以实现缓释、提高药物溶解性、靶向等目的。 以表面活性氨基可供结构修饰做较为详细的介绍: ⅰ.共价偶联改变表面性质（如PEG修饰提高亲水性，避开巨噬细胞的吞噬） ⅱ.结合细胞特异性受体（如半乳糖化修饰提高肝靶向性) ⅲ.叶酸修饰（提高对叶酸受体丰富的肿瘤细胞的靶向性） ⅳ.免疫抗体欧联（抗体-抗原介导系统） ⅴ.磁性化 等措施实现药物的主动靶向性。; 其中，赖氨酸残基是建立蛋白与药物间分子链接的重要官能团。;Ⅱ、物理包裹 白蛋白作为药物的物理包埋物时，可以起到： ⅰ.保护药物不受外界环境影响。 ⅱ.提高药物的稳定性。 ⅲ.制备合适粒径大小的纳米粒，依赖 EPR 效应实现靶向的目的。 ⅳ.药物从制剂中缓慢释放实现缓释。;Ⅲ、白蛋白修饰载体 将白蛋白与相应配体、抗体欧联作为药物载体，借助配体、抗体的作用实现靶向的目的。 ⅰ.偶联配体 ⅱ.偶联单抗 ⅲ.亲水/疏水修饰;优点总括： 1.白蛋白是人体内源性物质 （1）不会产生毒性或免疫反应； （2）具有良好的稳定性，不会因人体内环境的变化或免疫反应而变性或降解。;2.利用白蛋白独特的空间结构，以物理包裹或化学键偶联的方式将药物载入其中， （1）增加难溶性药物在血浆中的溶解度； （2）显著降低药物毒性； （3）对于易氧化药物具有较好的保护作用，可显著延长药物半衰期;3.白蛋白载药有被动靶向的作用。 药动学研究表明，白蛋白易被网状内皮系统吞噬而被动靶向于肝、肾、骨髓等器官。对白蛋白表面具有活性的氨基如赖氨酸α,ε-氨基进行化学修饰，再偶联特异性抗体或配体，可达到主动靶向的目的。;缺点总括：;Example;1.张晓燕等用此法制得了稳定的多西他赛( 多西紫杉醇) 白蛋白纳米粒。 显著提高了多西他赛在水相中的浓度。;2.郭莉媛等[ 5] 采用该法制备了白藜芦醇白蛋白纳米粒，所得纳米粒呈球形，主要分布于400 ～500 nm。 制成纳米粒后白藜芦醇的水溶性显著改善，溶解度较原药提高了12 倍。（可以提高原药的水溶性，增加药在水相中的浓中） ;（二）新型白蛋白纳米粒制备技术 不改变白蛋白结构的前提下，将药物载入其中，以提高制品稳定性。 ;例：紫杉醇- 白蛋白纳米粒( nab-paclitaxel，Abraxane?) 是第一个应用白蛋白纳米粒技术的上市药物，该制剂利用了肿瘤细胞摄取营养物质的途径，将白蛋白传送的营养物质替换为抗肿瘤药紫杉醇。 A.避免了表面活性剂( 如聚氧乙烯蓖麻油) 的使用，减少了由此带来的过敏反应 B.使药物富集于肿瘤病灶部位。 （很多学者用nab-paclitaxel对部分癌症进行临床检验，从二期临床研究看来，紫杉醇-白蛋白纳米粒有：良好的药效且毒性可耐受，不良反应可控。） ;二．化学偶联方式—— 白蛋白化药物 应用白蛋白表面的活性基团与药物偶联，确保白蛋白的理化性质不变，从而得到结构和性质保存完好的药物偶联白蛋白。 ;1. 甲氨蝶呤(MTX) -HSA 结合物是将MTX 与HSA 的赖氨酸基团直接偶合而制成。Devineni 等人先以N- 羟基琥珀酰亚胺和2,2- 二环己基碳二亚胺处理MTX 得到甲氨蝶呤活性酯，然后与HSA 交联。 优势：这样不仅HSA 能连接数目较多的药物分子，且结合物性质稳定，能保持较好的水溶性。 ;2. Hickstein 等人为了避免MTX 作为免疫抑制剂使用时对胃肠道和骨髓细胞的严重不良反应，将MTX 与HSA 偶联制成MTX-HSA。由于增殖性淋巴细胞以摄取白蛋白为能量，因此期望MTX-HSA可快速靶向到该细胞来抑制免疫作用。 优势：避免原药不良反应；快速靶向到靶点，起作用 ;3.Fiehn 等人通过胶原诱导关节炎( collageninducedarthritis，CIA) 的小鼠模型研究了MTX 与MTX-HSA 的疗效。结果表明，两者如要达到相同的疗效，MTX-HSA 的给药量仅为