抗肿瘤药概要.ppt

概述 恶性肿瘤严重危害人类健康，是城市人口的第一死因。 治疗手段：手术切除、放射治疗、化学治疗 新治疗手段：免疫治疗、血管生成剂治疗、基因治疗、生物反应调节剂治疗等 抗肿瘤药：地位及局限性 辅助：控制播散和转移，抑制复发 可治愈：睾丸癌、绒癌、淋巴肉瘤、白血病等 第一节 药理学基础 一、抗恶性肿瘤药的分类 ㈠ 根据化学结构及来源分类 烷化剂 抗代谢药(结构类似物) 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素类药 其他 ㈡ 根据作用机制分类 1 . 干扰核酸生物合成的药物 2 . 直接影响DNA结构与功能的药物 3 . 干扰转录过程阻止RNA合成的药物 4 . 干扰蛋白质合成与功能的药物 5 . 影响激素平衡的药物 6. 其他 ㈢ 根据药物作用的细胞增殖周期分类 1 . 细胞周期非特异性药物 2 . 细胞周期特异性药物 二、抗恶性肿瘤药药理作用机制 ㈠抗肿瘤作用的细胞生物学机制 共性：分化不良、增殖过度 诱导分化、抑制增殖或导致死亡 肿瘤细胞增殖动力学 ⑴增殖细胞群 指标—生长比率(growthfraction,GF) 细胞周期: G1期、S期、G2期、M期; 控制点: G1 /S期、 S/G2期和G2/M期 特点：呈指数方式生长，生化代谢活跃，对药物敏感。 ⑵非增殖细胞群 ①静止(G0)期细胞 暂不增殖的后备细胞, 肿瘤复发的根源，对药物不敏感 ②无增殖力或已分化细胞 肿瘤中比例很少 ③死亡细胞 抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类: ⑴细胞周期非特异性药物 可杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素。 ⑵细胞周期特异性药物 仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药和作用于M期的长春碱类等。 三、肿瘤细胞耐药性 天然耐药性 获得性耐药性 △原药耐药性(primary drug resistance, PDR) △多药耐药性(multidrug resistance, MDR) 主要机制：P-糖蛋白（P-gp ）将药物排 出细胞外 克服耐药：用药方案 、新药 其他：逆转抗药性 、基因治疗 、抗P-gp抗体 四、抗肿瘤药的不良反应 骨髓抑制 胃肠毒性 毛囊毒性 儿童生长抑制 影响伤口愈合 生殖系统毒性 致突变/致癌 第二节 常用抗肿瘤药 一、干扰核酸生物合成的药物 （抗代谢药） 核酸合成前体的结构类似物 主要作用于S期 周期特异性药物 核酸碱基结构示意图 一碳单位与四氢叶酸 甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤) 药理作用 对二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用 ①使dTMP合成受阻 ②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。 免疫抑制 临床应用 急性白血病（儿童）；绒癌等。甲酰四氢叶酸钙作为救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果） 药理作用 5-FU在胞内转变为5F-dUMP 抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，阻止DNA合成，影响S期 (5F-UMP)掺入RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有作用 临床应用 对多种肿瘤有效，消化道肿瘤及乳腺癌疗效好 6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP) 药理作用 6-MP转化为硫代肌苷酸(TIMP) 阻止IMP转变为AMP和GMP，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，影响S期 临床应用 急性白血病(儿童)慢;绒癌(大剂量) 羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU) 药理作用 抑制核苷酸还原酶，抑制核苷酸转变成脱氧核苷酸,抑制DNA的合成; 选择性地作用于S期细胞。 临床应用 慢粒；暂时缓解转移性黑色素瘤 肿瘤细胞部分同步化，集中于G1期 阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 药理作用 Ara-C转化为Ara-CMP; 经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和Ara-CTP, 抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成; 也可掺入DNA中干扰其复制, 使细胞死亡。 临床应用 用于急粒、急单等 干扰核酸合成药的主要特点 1.烷化剂 具有活泼的烷化基团：氯乙胺基，乙撑亚胺基，磺酸酯基 主要与DNA两条互补链上的鸟嘌呤N7或其他碱基基团结合，导致：①交叉联结，阻碍DNA复制； ②脱嘌呤，DNA链断裂；③季铵N致电子密度和分布变化，复制时碱基配对错码 环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX) 药理作用 抗肿瘤，免疫抑制 CTX