有机合成——Chapter紫杉醇和青蒿素的全合成技术方案.pptVIP

* 10.2 青蒿素的全合成 10.2.3 青蒿素的化学合成 * 10.2 青蒿素的全合成 * 10.2 青蒿素的全合成 * 10.2 青蒿素的全合成 * Sichuan University * Chapter 10 紫杉醇和青蒿素的全合成 * 本章教学计划 10.1 紫杉醇的全合成 (1) 紫杉醇的简介 (2) 紫杉醇的合成 10.2 青蒿素的全合成 (1) 青蒿素的简介 (2) 青蒿素的合成 紫杉醇的结构 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物 ，其化学名为5b,20-环氧-1,2a,4,7b,10b,13a-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89 10.1 紫杉醇的全合成 * 10.1 紫杉醇的全合成 针状结晶（甲醇一水），熔点：213 ℃-216 ℃（分解），[α]20 D-49°（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006 mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。 紫杉醇的理化性质 * 10.1 紫杉醇的全合成 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 紫杉醇的发现历史 * 10.1 紫杉醇的全合成 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。 紫杉醇的市场价值 红豆杉，属浅根植物，其主根不明显、侧根发达，是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物，是经过了第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。由于在自然条件下红豆杉生长速度缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。 10.1 紫杉醇的全合成 红豆杉 从自然资源中提取药物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今天必须面对的现实问题。 10.1 紫杉醇的全合成 紫杉醇的获得途径 10.1 紫杉醇的全合成 1. 生物提取 2. 半合成：利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇； 3. 全合成：从最简单的化工原料出发。 * 10.1 紫杉醇的全合成 紫杉醇分子结构复杂, 具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有约13个国家51个研究组参与研究, 实属罕见。经20多年的努力, 于1994年才由美国R. A. Holton与K. C. Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。 后来, S. T. Danishefsky(1996年)、P. A. Wender(1997年)、T. Mukaiyama(1998年)和I. Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异, 但都具有优异的合成战略, 把天然有机合成化学提高到一个新水平。 美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年10月报了一条紫杉醇全合成的路线。Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和C环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。 Nicolaou的全合成路线 10.1 紫杉醇的全合成 * 10.1 紫杉醇的全合成 逆合成分析 * 10.1 紫杉醇的全合成 逆合成分析 * 10.1 紫杉醇的全合成 A环的合成 * 10.1 紫杉醇的全合成 * 10.1 紫杉醇的全合成 C环前体的合成 * 10.1 紫杉醇的全合成 * 10.1 紫杉醇的全