浙大_毒理学笔记重点解读.doc

毒理学主要分为三个研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学。 替代法：3R法，即优化试验方法和技术，减少受试动物数量和痛苦，取代整体动物试验的方法。 生物学标志（biomarker）：针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志。 效应生物学标志：指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。 效应的量反应，表示暴露一定剂量的外源化学物后引起的生物学改变，属于计量资料有强度和性质的差别，可以以某种测量数值表示。另一类效应属于计数资料，没有强度差别，不能以具体数值表示，只能以阴性阳性、有或无表示，成为质反应。量反应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化，质反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。 半数致死量LD50指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是急性毒性分级的基础标准。 机体对化学毒物的处置可分为相互相关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程（ADME过程）。毒物动力学研究机体对化学毒物的作用（ADME）和靶器官中化学毒物或活性代谢物的量。毒物效应动力学研究在靶器官内化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及所引起的局部或整体的毒性效应。 外源化合物在体内的生物转运是指吸收，分布，排泄等过程。 化学物转运方式：被动转运（简单扩散、易化扩散、滤过）主动转运和膜动转运三类，最主要通过简单扩散的方式。 Ⅰ相反应：水解反应、还原反应、氧化反应，通常仅导致水溶性少量增加。Ⅱ相反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合，如甘氨酸、牛磺酸和谷氨酸，可导致外源化学物水溶性显著增加，且加速其排泄。 代谢活化（metabolic activation）大多数情况生物转化终止了药物的药效作用或降低了外源化学物的毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、致突变和致畸效应。 首过消除：由胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用。 影响外源化学物毒作用的因素主要有哪些：A 化学物因素（化学结构：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物碳原子数和结构的影响、分子饱和度、与营养物和内源性物质的相似性；理化性质：溶解性、大小、挥发性、比重、电离度和荷电性；不纯物和化学物的稳定性） B 机体因素（物种间遗传学差异：解剖生理差异、代谢差异、物种间遗传因素的影响；个体间遗传学的差异：健康状况、年龄、性别、营养条件、动物笼养方式） C 环境因素 （气象条件：温度36毒性最大26最小、气湿、气压；季节或昼夜规律）D化学物的联合作用（非交互作用、交互作用） 蓄积系数法是以生物效应为指标，用经验系数K评价蓄积作用的方法，即将多次染毒与一次染毒所产生的毒性效应或死亡进行比较。蓄积系数K是多次染毒使半数动物出现效应或死亡的蓄积剂量ED50(n)与一次染毒使半数动物出现相同效应或死亡的剂量ED50(1)的比值。K越小表示蓄积性越大 化学物经过6个T1/2接触期基本达到蓄积极限98.4% 移码突变：frameshift mutation 指发生一对或几对（三对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。较易成为致死性突变。如果刚好三对则后果与碱基置换相似。 碱基置换：指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。分为转换和颠换 遗传负荷：一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。 突变可以引起遗传病外，还可造成生殖毒性，表现为胚胎死亡、畸胎、胚胎功能不全及生长迟缓。生殖毒性可由亲代生殖细胞突变所致，也可由胚胎细胞突变所致。 损伤耐受：指DNA遗传可绕过那些阻止DNA复制的DNA损伤。 化学致癌物：指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率、死亡率的化合物。 化学致癌作用：指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程 癌基因oncogene：指一类在自然或试验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，它是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变中起关键作用 化学致癌作用三个阶段：引发阶段、促长阶段、进展阶段 发育毒性：指出生前经父体和母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用，包括：结构畸形、生长迟缓、功能障碍和死亡。 危险度：指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病、甚至死亡的预期概率。危险度大小与化学物毒性大小并非同一概念，危险度还要考虑接触的可能性、接触剂量、吸收量、吸收速率和频率等因素 实际安全剂量：VSD是指