PWS-群技术分析.docx

 PAGE \* MERGEFORMAT 12 儿童期Prader-Willi综合征 1 Prader-Willi综合征概述 PWS在 1956年由Prader等[1,2]首次报道，为一种与基因组印迹相关、以肥胖和生长发育迟缓为主要临床特征的遗传性疾病。该综合征主要是由于父源15号染色体长臂近中央关键区q11-q13基因缺失（或功能缺陷）所致[3]。多见于男性 [4]，大部分病例呈散发。国外报道该综合征的发病率约为1/10000～1/22000[5]，平均死亡率在3%左右[6,7]。国内尚缺乏相关资料。如果按照国外报道的发病率，预计中国5～10万，每年新增1500～4500例。然而国内报道病例数远远低于该数目，提示我国发病率比较低或者漏诊率非常高。 PWS以生长发育迟缓、肥胖、多食、性腺功能减退以及肌张力低下为临床特征，故又称“肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征”，俗称“小胖威利”或者“机器猫病”。其临床表现具有随年龄变化而不同的特点，婴儿期以生长发育迟缓、肌张力低下和喂养困难为主；幼儿期后以不可抗拒的多食肥胖和特征性面容为突出表现；青春期性腺功能减退问题显现。同时患儿可有不同程度的颜面部和眼部特征、行为问题以及肥胖相关并发症等。 病因和发病机制 PWS是首个报道的与基因组印记有关的疾病，是基因印记疾病的典型代表[8]。PWS发病的遗传学机制有4类，包括：（1）父源染色体15q11-q13关键区域的缺失，约占70%。依据近端断裂点不同，可分为I型缺失（del I）和II型缺失（del II），缺失大小分别约为6.58和5.33Mb [9]；（2）母源单亲二倍体（uniparental disomy, UPD），指患儿含有2条母源15号染色体，而不含父源15号染色体，约占25%；（3）父源染色体15q11-q13关键区域发生基因突变，约占5%；（4）染色体易位：15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致，1%[10,11,12]。 15q11-q13区域异常导致PWS表型的机制尚不明了，可能与下丘脑部功能紊乱或新陈代谢障碍有关[13]。现研究显示15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因，它们仅存在于父源15号染色体的等位基因上。SSNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与PWS表型有密切关系，也是最可靠的诊断位点，可检出绝大多数PWS，并可用于产前诊断[14]。正常人母源性15q11-q13区域 SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源 SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。当父源性15q11-q13区域 SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出PWS的表型。 虽然导致15q11-q13区域异常机制尚不明了，但Strakowski等[15]证实孕母在孕前从事接触碳氢化合物的职业时，该综合征的发生率增高。 3 临床表现 典型的PWS患者表现出典型的面部和眼部特征、行为问题和肥胖相关并发症等，并具有随年龄变化而不同的特点。 3.1 不同年龄阶段的特点 （1）胎儿及新生儿期：胎儿期胎动少、臀位多；分娩剖腹产率高、Apgar评分低；新生儿期肌张力低下、哭声弱、吮吸及喂养困难、唾液粘稠、嘴角甚至可见结痂。 （2）婴儿期：活动逐渐增多，肌张力低下可有所好转，但运动发育落后，仍有喂养困难，生长发育落后。 （3）幼儿期至学龄期：12-24个月之后发生不可抗拒的多食，导致肥胖，此为最显著的特征，同时伴身材矮小，呈矮胖外观。6岁前常伴行为问题、轻度智力低下、认知功能损害。皮肤色素偏低。 （4）青春期：难以满足的饥饿导致的多食肥胖和性腺发育不良为此期的显著特征。此外还可表现出情绪不稳定、运动技巧迟钝、识别能力较差。男性隐睾、阴茎小，女性阴唇、阴蒂缺乏。 3.2 其他特征 （1）颜面部特征：双额径窄、面颊丰满、上唇薄、嘴角向下、颌小畸形；耳畸形，由于肌张力减退使模仿性动作减少。 （2）眼部特征：杏仁眼、外眼角上斜；集合性斜视/内斜视、蓝巩膜；虹膜有Brush-Field斑点（虹膜上灰-白色斑点）、白内障。 （3）智力行为问题：易怒、强迫行为、好争辩、对抗、程序化行为、语言重复、偷窃和撒谎等；有自损皮肤现象；轻/中度神经发育延迟或学习障碍。 （4）肥胖相关并发症：= 1 \* GB3①代谢综合征：糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精性脂肪肝病等；= 2 \* GB3②睡眠紊乱：睡眠呼吸暂停、呼吸道梗阻等，尤其注意严重肥胖患儿在应用rhGH治疗期间发生。 （5）脊柱侧凸：较常见（37.5%），且随年龄增长而发病率增高[16]。 4 实验室检查 （1）Ghrelin水平升高：ghrelin