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* 掌握 钙拮抗药的药理作用及临床应用 熟悉 离子通道的概念、特性 钙拮抗药的分类和作用机制 了解 离子通道的生理功能及分类 作用于离子通道的药物 学习要求 离子通道的基本概念 离子通道（ion channels） 细胞膜中的跨膜蛋白在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，是各种无机离子跨膜被动运输的通路 离子通道的特性 离子选择性（ionic selectivity） 由通道的结构所决定，主要允许具有特定大小和电荷的离子通过。 门控特性（gating） 离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控。 激活门 激活门 激活门 失活门 失活门 失活门 Na+ Ca2+ K+ 静息态 失活态 激活态 复活 除极化 复极化 离子通道的特性 激活 离子通道的分类 激活方式 离子 种类 电压门控离子通道 （voltage gated channels） 配体门控离子通道 （ligand gated channels） 钠通道、钙通道、 钾通道、氯通道 … … 离子通道的生理功能 决定细胞的兴奋性和传导性 介导兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联 调节平滑肌的舒缩活动 参与细胞跨膜信号转导过程 维持细胞正常形态和功能完整性 离子通道的活动是细胞生物电活动的基础 calcium channel blockers, CCB 指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内，减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。 钙拮抗药（calcium antagonists） 钙通道阻滞药 作用于离子通道的药物 钙通道的类型 受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC) 电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） VDC：L, N, T, P, Q, R 心血管系统主要是L 和T 型 L型为最重要，是参与心肌、平滑肌、窦房结、房室结等功能的主要通道 临床常用的钙拮抗药主要是作用于L型的VDC 非选择性 IV 类 氟桂利嗪类 氟桂利嗪(flunarizine) V 类 普尼拉明类 普尼拉明(prenylamine) VI 类 其他类 哌克昔林(perhexiline) 选择性 I 类 苯烷胺类 维拉帕米(verapamil) II类 二氢吡啶类 硝苯地平(nifedipine) ? III类 地尔硫?类 地尔硫? (diltiazem) calcium antagonists 钙通道阻滞药的分类 WHO 钙通道阻滞药的作用特点 1 维拉帕米作用于开放态。 地尔硫?作用于失活态。 硝苯地平作用于静息态。 2 硝苯地平作用于细胞膜外侧。 地尔硫?、维拉帕米作用于细胞膜内侧。 钙通道的状态 作用部位 3 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。 频率依赖性 钙通道阻滞药的体内过程 口服给药易吸收，生物利用度不高 血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低 主要在肝脏氧化代谢，经肾排出 口服生物利用度 口服产生作用时间 t1/2 血浆蛋白结合率 维拉帕米 20-35% 30min 6h 90% 硝苯地平 45-70% 5-20min 4h 90% 地尔硫? 40-65% 30min 3-4h 70-80% 神经细胞递质释放 心脏工作肌 腺体 血细胞 窦房结 房室结 平滑肌 [Ca2+]i 钙通道阻滞药的作用机制 钙通道阻滞药的作用机制 1 2 3 4 5 对心肌的作用 对AS的作用 对平滑肌的作用 对红细胞和血小板的作用 对肾脏和内分泌腺的作用 钙通道阻滞药的药理作用 钙通道阻滞药对心肌的作用 负性肌力作用 (negative inotropic action) 1 可明显降低心肌收缩性，即兴奋-收缩脱偶联作用 心肌收缩性减弱、心肌耗氧量减少 硝苯地平明显舒张血管→血压↓→反射性交感活性↑→轻微的正性肌力作用 维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强 钙通道阻滞药的药理作用 钙通道阻滞药对心肌的作用 2 明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞的0相上升速率和动作电位振幅，从而降低窦房结的自律性，减慢心率；同时减慢房室结的传导速度，延长APD，消除折返。 但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。 负性频率(negative chronotropic action) 负性传导作用(negative dromotropic action) 钙通道阻滞药的药理作用 钙通道阻滞药对心肌的作用 3 防止钙超载，保护线粒体