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医 学 信 息 （甲型H1N1流感）专刊 第4期 当人们还在担忧亚洲人感染禽流感疫情是否过去时，北美又暴发人感染猪流感，从而再次引发人们对流感病毒的变异规律、不同宿主间传播分子机制的关注。其实流感病毒在人和猪之间，人和禽之间的传播早已存在，只是未形成暴发，致病性也较弱，动物流感只是作为新人流感变异的基因来源。 这次墨西哥的新流行株混合了1998年首次鉴定的人猪禽重排毒株与两个新的欧亚型猪H3N2的基因，是全新猪流感病毒（已命名为A/H1N1），而且有较强的人与人传播的能力。 本文由复旦大学上海医学院叶荣、杨金华根据Fields Virology第四版和第五版相关章节编译整理而成。 流感病毒的复制与变异 一、流感病毒的基本特性 流感最早就被希波拉底（Hippocrates）描述过，在中世纪就有流行的记录，十八到十九世纪发生过世界性的大流行。而1918-1919年的流感大流行（通称西班牙流感）导致全球2-4千万人的死亡，比第一次世界大战死亡人还多，也是导致战争提前结束的原因之一。同时，该次大流行也促进了流感病原学的研究。 Richard E. Shope于年代末首次证明猪流感是由病毒引起，猪流感病毒（A/Swine/Iowa/15/30）从而成为第一个分离的流感病毒，而人流感病毒至1933年才成功分离（A/Puerto Rico/8/34）个病毒的血凝素（Hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（Neuroaminidase，NA）亚型均为H1N1，命名为甲型（A）流感病毒（Influenzaviruse A）。1940年又发现了乙型（B）流感病毒丙型（C）流感病毒。AB、C三型流感病毒为负链RNA病毒，属于正粘病毒科（Orthomyxoviridae），三者之间主要区别在于核衣壳蛋白（Nucleocapsid，NP）和基质蛋白（Matrix，M）的抗原差异在宿主范围蛋白变异性及基因组构成方面也不相同。此外，正粘病毒科还有另个属：Thogotovirus 和 Isavirus。A型流感病毒根据HA 和NA 的抗原性可以分为不同的亚型，HA有16个（H1-16），NA有9个（N1-9）。禽流感病毒包括了所有亚型，而人只有H1-H3，N1-2；猪只有H1和3，N1-2亚型。 A型流感病毒是有包膜病毒，病毒颗粒形态在电子显微镜下负染后显示独特的刺突（见图）。 这些刺突由HA和NA组成，长度为10 nm 14nm。病毒的包膜包括HANA以及M2蛋白，基质蛋白（M1）位于病毒包膜内部。病毒粒子核心由包含RNA片段、聚合酶蛋白（PB1PB2、PA）以及NP的RNP复合体组成。B型流感病毒不能A型区分开来，脂包膜包含四种蛋白：HANA、NB和BM2病毒离子的内部结构由M1和RNP复合体组成。C型流感病毒表面有六角形网状结构，并在感染细胞表面形成长绳（500um）结构，核心包含七个RNA片段和聚合酶蛋白和NP组成的复合物 二、流感病毒的基因组与复制 A型流感病毒的基因组含有8个RNA片段(图2)，在每个片段的5`端和3`端都有一个非编码的区域，这些非编码区在所有的片段中都相对保守，编码一个或多个病毒蛋白。最大的三个RNA片段编码聚合酶，第四个编码HA蛋白，第五编码NP蛋白第六个编码NA和NB蛋白（NB蛋白在感染中起辅助作用），第七个编码M1蛋白（它的终止密码子与M2的起始密码子重叠，形成一个“stop-start”的UAAUG）。第八个片段编码NS1，通过剪接还可以编码NEP/NS2蛋白。B型流感病毒的基因组也是8个片段，其非编码区比A型流感病毒的非编码区长。而C型流感病毒的基因组只有7个RNA片段，第四个片段编码的HEF蛋白有红细胞凝集素、受体破坏和融合活性，A、B型病毒的HA和NA个蛋白的功能。因此A、B、C型流感病毒拥有一个共同的始祖病毒株，A型和B型在分化上彼此比较接近，而C则相对较远。图2 2.流感病毒的复制与装配 流感病毒通过与细胞表面的N-乙酰神经氨酸（N-acetylneuraminic acid）结合开始感染和复制。神经氨酸中唾液酸与半乳糖的不同连接方式表现出病毒感染的特异性：人流感病毒感染α2,6糖苷键结合，而禽流感病毒感染α2，3糖苷键结合。这种病毒特异性并不是绝对的，禽和人细胞可以包含如上两种连接方式，结合的特异性也可以通过HA蛋白的单个氨基酸的突变（D190E）而改变。病毒结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，内含体的低pH激活病