2014高级免疫复习创新.docx

警戒素（王月丹） 1）简述警戒素的种类及其作用机制 答： 1.种类：高迁移率族蛋白（HMGB）：如HMGBl、白细胞介素（ILs)：如IL-1a、S100 家族、热休克蛋白(HSPs) 、防御素、肝癌源性生长因子（ HDGF）、尿酸(UA) 、核小体（nucleosomes）、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素（EPX)、cathelicidins家族抗菌肽。 2.主要作用机制： 1）警戒素受体： ①RAGE是一个关键受体，其在Alarmins信号转导通路中起到关键性作用。可以和多种配体结合，包括晚期糖基化终末产物(AGEs)、一些S100s分子、淀粉状蛋白和HMGB-1。 ②Syndecan：一种共结合(蛋白)聚糖，目前研究鉴定Syndecan是HMGBl的另一种受体。 Syndecan-1（CD138)是多发性骨髓瘤的重要标志分子。 ③IL-1受体：可以与IL-1结合，介导信号转导。 ④TLRs： S100A12和S100B可与RAGE结合，S100A8／9可与TLRs结合。 2）主要信号转导通路： ①TLRs、IL一1受体和RAGE活化后均可导致NF—kB的活化，提示PAMPs和Alarmins通过受体活化细胞后诱发了相似的转录反应，而且在受体和启动转录反应水平PAMPs和Alarmins具有协同增强作用。细胞核因子-κB(nuclear factor kappa B , NF-κB) 是细胞中一个重要的转录因子, 几乎存在于所有细胞中, 在免疫反应、应激反应、细胞凋亡及病毒复制的调节中起主导作用。促进炎症介质的合成与释放；促进抗原提呈细胞的活化；促进免疫应答细胞的活化。 ②警戒素的信号调节： 意义：由于警戒素具有强有力的细胞外功能，这就需要通过相应的拮抗作用机制来抑制警戒素的活性。 调节方式： 酶降解：机体可通过尿酸酶清除细胞外UA； 可溶性受体或拮抗分子拮抗：可溶性RAGE分子和IL-1Ra； 调节蛋白的作用：血栓调节蛋白(一种内皮细胞表面蛋白，可结合并活化凝血酶)，可缓解HMGBl诱发的炎症反应 ③警戒素的直接杀菌作用：防御素可直接杀菌，其作用机制是，吞噬细胞摄人病原微生物之后，带有防御素的胞质颗粒，通过与胞膜融合，将高浓度防御素释放至细菌周围，前者可以插入细菌胞壁，并在其中形成孔洞，使细菌因胞壁损伤而死亡。 2）比较病原相关分子模式（PAMP）和警戒素的异同点，并简述其相互之间的联系 答： PAMPsAlarmins类别同属于损伤相关分子模式DAMP，往往发生在机体面临各种因素导致的损伤（感染、外伤等），均属于洗面系统的活化警报信号功能1）增强集体免疫系统的功能，包括固有免疫和适应性免疫应答 2）促进组织的修复与再生协同作用和强化拥有共同的信号转导分子。 TLRs、IL一1受体和RAGE活化后均可导致NF—zB的活化。 2）拥有共同受体。例如，S100A12和S100B可与RAGE结合，S100A8／9可与TLRs结合。 3）上调相互受体的表达。研究证实HMGBl能通过增强TLR4表达而增强树突细胞对PAMP的敏感性。炎症中的时相炎症——启动PAMP过量——PAMP+TLR作用（PAMP为主的作用，分泌细胞因子）——活化PAMP及HGMB-1适量（分泌细胞因子及诱导细胞的迁移、增值和分化）——修复HGMB-1过量（诱导细胞的迁移、增值和分化）来源外源性DAMP，主要是体外病原体物质细胞表面成分内源性DAMP，一般由集体非程序死亡的细胞快速释放，包括高迁移率族蛋白（HMGB）、热休克蛋白(HSPs) 、防御素、肝癌源性生长因子（ HDGF）、尿酸(UA) 、核小体（nucleosomes）、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素（EPX)、cathelicidins家族抗菌肽 特性①保守性-PAMP是很多微生物共有的一种分子模式，在进化中趋于保守。 ②多样性-PAMPs形式多样并广泛存在于病原体细胞表面，如甘露糖、脂多糖、多肽糖、胞壁酸等各种细菌的细胞壁成分等，机体通过识别PAMPs防御病原体的侵入。 ③特征性-这种分子模式具有许多不同的、可识别的生物化学特征(如完整的分子、分子的一部分或分子聚合物)。①由非程序化死亡的细胞快速释放，而不是由凋亡细胞释放。 ②免疫系统细胞诱导活化后。可产生并通过特殊分泌系统或通过内质网一高尔基分泌途径释放Alarmin，而免疫细胞可以不发生坏死。 ③活化固有免疫系统细胞(如树突细胞)表面特定受体，直接或间接刺激适应性免疫反应。 ④促进由于直接创伤或继发炎症而损伤的组织重建并恢复稳态平衡。作用受体外源性PAMP主要是通过Toll样受体(TLRs)，可以引起机体产生TNF等炎症性介质，活化固有免疫和获得性免疫系统。具体见1）题信号通路TLRs可活化数