吉非替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效预测与预后因素研究.pdfVIP

中国坍和医科大学博士研究生论文 二、信号转导抑制剂 信号转导对多细胞机体的细胞生长，分化及各种细胞功能的协调是必须的。 目前已克隆了几百种编码各种受体、蛋白激酶、磷酸酶及其他调节蛋白的基 因。从理论上说，影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药。 有极为相似的结构： (1)细胞外的一段糖基化肽链，是与配体结合的部位； (2)中问是单一的及疏水性的跨膜区；(3)然后是具有酪氨酸激酶活性的膜 内区。很多细胞外信号通过诱导细胞内信号转导通路而调控细胞活动，一旦特异 性配体如EGF或TGF-a结合上去，就能够通过相应酪氨酸激酶残基的自身磷酸 化作用而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细 胞生长和存活。目前认为酪氨酸激酶抑制剂的作用机制可能通过以下途径实 现：抑制肿瘤细胞的损伤修复，使细胞分裂阻滞在G1期，诱导和维持细胞凋 亡，抗新生血管形成等．包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑 制剂(见表1)． 表lFDA业已批准上市的信号转导药物 药物 商品名 适应症 伊马替尼(imatinib)格列卫($1ivec，gleevec)慢粒白细胞，GIST NSCLC 吉非替尼(gefitinib)易瑞沙(iressa) NSCLC，胰腺癌 埃罗替尼(erlotinib)Tarceva 索拉芬尼(sorafenib)Nexevar 肾癌、肝癌 sunitinib Sutent 肾癌、GIST 范得他尼(vandetanib)gactima甲状腺癌 (一)单靶点酪氨酸激酶抑制剂：EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度 等。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用， 4 中国协和医科大学博士研究生论文 它的过度表达常预示病人预后差、转移快、对化疗药物抗拒、激素耐药、生存 较短等等。 1、伊马替尼(imatinib 571)为一种合成的苯氨嘧啶衍 myslate，Glivee，STI 生物，主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道间质细胞瘤[641。 (1)慢性粒细胞性白血病： Chromosome, 慢性粒细胞性白血病的分子病因是费城染色体(Philadelphia Ph+)，是由染色体9和22易位所造成的。这一易位形成了P210Bcr-Abl的融 合蛋白，发生于所有CML病人中，还发生于一半Ph+的成人急性淋巴细胞白 转化的关键是这一融合蛋白的Abl部分所表现出的酪氨酸激酶的活性，可以将 磷酸盐从APT上转到各种底物的酪氨酸残基上而引发CML。因此，Abl蛋白 酪氨酸激酶的抑制剂应该能有效地选择性地治疗CML和其他Bcr-Abl阳性的 白血病，格列卫恰好能阻断ATP连接到Bcr-Abl酪氨酸激酶，而抑制了后者的 活性．现已证明它能抑制所有Abl激酶，包括p210 Bcr-Abl，Vo Bcr-Abl，p185 Abl和c-Abl酪氨酸激酶．此后，又证实了能抑制c-IQt酪氨酸激酶活性，而不 抑制其他酪氨酸、丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。同时，它又是PDGF-R抑制剂。这 些都为它的靶向性治疗打下重要的基础． 本品单药能使98％(53／54)的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解 (CR)，一般在给药后3周内出现．经五个月的观察，细胞遗传学缓解 (Cytogenetic 治疗失败的患者中，经3-9个月的治疗有28％的患者获细胞遗传学的缓解．在 233名加速期(Accelerated phase)患者中，44％获临床血液学的完全缓解