Gene therapy for radioprotection要点.pptVIP

Gene therapy for radioprotection （辐射基因治疗） 引言 放射治疗是患者治疗癌症的有超过一半的治疗期间接收辐射的重要组成部分。尽管在影像引导治疗和剂量分割的进步，接受放射治疗的病人仍处于危险的副作用，原因在于脱靶辐射对正常组织的损伤。为了降低正常组织的损伤，研究人员已经试图制作辐射防护剂，它们能够保护组织免受辐射通过防止辐射损伤的发生，或在辐射损伤的存在中减少细胞死亡的试剂。虽然早期的研究主要集中在小分子的辐射防护剂，防护辐射仍是基因治疗中越来越大的关注点。基因治疗载体靶向的顺从，以及基因治疗的灵活性完成消融或生物学相关的基因扩增，是基因治疗良好的战略方针。矢量定位和投放未来的改进将大大通过基因疗法增强辐射防护。 一、背景介绍 （1）放射治疗 放射治疗(XRT)是一种常用和有效的方法治疗癌症,有超过一半的癌症患者接受XRT在治疗。然而,使用XRT对正常组织的影响限制XRT中使用的剂量和位置。 （2）辐射损伤 辐射损伤的病理是由创作自由基和活性氧（ROS）在细胞内介导.2这些离子和自由基的损害部件在整个细胞，最显著导致双链DNA断裂。这种损害启动信号传导途径，导致细胞周期阻滞或细胞凋亡。因此，辐射损伤导致细胞群减少，以及降低的能力来重新填充这种病理学的双重性质最为明显和迅速出现在需要复制来维持生理功能的组织上，如骨髓和肠上皮细胞。在组织与细胞复制更加缓慢或根本没有，伤害需要更长的时间才能出现，通常是一种炎症，纤维化的形成。 （3）辐射对正常组织的危害 ?剂量12?Gy及以上造成灾难性的破坏，对神经系统和心血管系统，导致在48小时内死亡，这些正常组织的损伤模式被称为急性辐射综合症。 ?对皮肤的伤害也被分类为早期辐射反应，红斑发生辐射暴露和脱屑的数小时内或2-3周，取决于剂量。最后，破坏睾丸和卵巢被分类为早期，作为干细胞和卵母细胞分别被迅速被辐射照射杀死。 ?辐射损伤的中期效应发生在几个月内辐射。中期辐射响应的主要形式是肺急性肺炎，可能会出现在照射后2-6个月。 二、辐射基因治疗的策略 （1）基因疗法 近年来，基因疗法用于辐射防护越来越受关注。 基因治疗是辐射防护一项有吸引力的战略。基因转移可以针对特定的站点和组织要么内在基因转移载体的性质或矢量管理法。进一步，基因治疗具有广泛的灵活性，可以进行各种各样的能力来完成消融或生物学相关基因扩增的防护策略。因此，基因疗法可以用于任何辐射防护的一般策略?— 增加自由基通过抗氧化剂基因、?改善存活和增殖的受损细胞生长因子基因的传递通过交付解毒或交付转基因组织辐射损伤后的功能恢复。基因治疗与多种治疗的靶基因特异性位点的能力可能因此使正常组织的辐射不影响肿瘤的敏感性。。 （2）治疗方法 载体的选择是至关重要的辐射防护的基因疗法。达到临床重要的辐射防护,一个载体必须能特别有效地转换所需的正常组织。对辐射防护的理想载体将是进行靶向正常组织和高效转导组织。此外，限制防护转基因的副作用，其中有许多对细胞生长和增殖的影响，表达持续时间应控制。这使得整合和长期表达载体,如逆转录和腺相关病毒载体,分别不那么有吸引力的候选人交付一些放射防护转基因。两个有前途的载体是质粒脂质体和腺病毒。质粒脂质体结合聚合物开发并显示可能成为针对特定的组织。在腺病毒的系统，纳入组织特定的?promoters5?和腺病毒衣壳?proteins6?靶向配体?（包括单域抗体物种）?的合并已经产生了能够靶向多种正常组织的腺病毒载体。 超氧化物歧化酶 随着基因治疗的抗氧化防护方法，对超氧化物歧化酶（SOD）蛋白家族进行了广泛的研究。作为辐射损伤通过创造超氧化物和其他细胞内的 ROS 介导的超氧化物歧化酶基因疗法一直被视为一种手段来减少 XRT 所造成的损害。 超氧化物歧化酶家族 该家族的一个成员，CuZnSOD （SOD1) 是定位于细胞质，组成性表达，而超氧化物歧化酶 （SOD2） 定位于线粒体和由几个因素，包括辐射诱导表达。第三个家庭中的成员超氧化物歧化酶，ECSOD （胞外超氧化物歧化酶 ；SOD3），也是基于铜锌，但仅局限于胞外的空间。尽管类似的这些蛋白质酶作用下，超氧化物歧化酶一般表现为抗辐射能力强。这被认为会导致从锰超氧化物歧化酶，线粒体定位随着锰超氧化物歧化酶无线粒体定位序列显示降低辐射防护能力。确切的机制是未知的但很可能超氧化物歧化酶通过稳定线粒体膜抑制细胞凋亡。锰超氧化物歧化酶介导的辐射防护这证据质疑防护模型完全由内部细胞的细胞质中的抗氧化作用。另一方面，还有证据表明 ECSOD 在肺部是