肿瘤分子靶向治疗剖析.pptVIP

肿瘤的分子靶向治疗 赵磊 2015.6.15 癌症是威胁人类健康的重大疾病，发病率及死亡率居高不下；总死亡人数更是呈逐年上升的趋势，已成为人类健康的最大杀手。在我国，恶性肿瘤因其难于早期发现、诊断和治疗已经成为严重危害人们生活幸福和影响居民健康指数的最重要因素之一。 中国癌症村地图让你想到什么？ 一、常见的癌症治疗方法 二、肿瘤的分子靶向治疗 目前癌症的主要治疗手段仍是手术、化疗和放疗，总体治疗效果不尽如人意，尤其对处于中 晚期的癌症，因失去最佳手术时机往往要依赖大剂量化疗来延长患者的生存期；与此同时，化疗药物显著的毒副作用也使得患者及家属备受痛苦。 肿瘤分子靶向治疗因其具有疗效高、副作用低的特点而备受瞩目：即利用特异性分子（单克隆抗体、小分子化合物等）封闭或抑制相关分子靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡。 1 、概念 肿瘤分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异性分子作为靶点，利用靶标分子特异性抑制剂或药物进行治疗的手段。这种以病变细胞异常分子为靶点的治疗与传统治疗手段具有本质区别。它的靶点既可以是蛋白分子或者核酸片段，也可以是其他基因产物。 2、 肿瘤分子靶向治疗的策略 分子靶向治疗的策略可以分为： ①直接针对肿瘤细胞本身； ②针对供应肿瘤组织营养的血管生成； ③针对维护肿瘤生长和转移的微环境。 3 、分子靶向治疗药物的种类 目前上市的肿瘤分子靶向药物主要有单克隆抗体和小分子化合物。 按靶点分类的部分肿瘤分子靶向治疗药物 3.1 单克隆抗体 目前用于肿瘤治疗性单抗的靶抗原主要可分为三类： ①肿瘤细胞表达的肿瘤特异性或者相关抗原，如前列腺特异性膜抗原； ②肿瘤细胞表面表达的分化抗原，如白细胞膜表面分化抗原 CD20、CD33、CD52 等； ③肿瘤细胞膜表面过表达的受体，目前主要有 EGFR、HER-2、IGF IR 等。其中 EGFR 在肿瘤分子靶向治疗中占有十分重要的地位。 3.1.1 EGFR EGFR（epidermal growth factor receptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。 EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。 EGFR分为三区：胞外配体结合区，亲脂性的跨膜结构域和胞内激酶结合域。 EGFR是是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，相对分子质量为 170 000。EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα（transforming growth factor α）。 EGFR通过同源或异源二聚化形成二聚体后可以激活它位于细胞内的激酶通路，包括Y992, Y1045, Y1068, Y1148 and Y1173等激活位点，自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MPAK，Akt和JNK通路, 诱导细胞增殖。 EGFR突变频率在女性中为61.1%，在从不吸烟的个体中为60.7%;而EGFR突变频率在男性中为44%，在偶然吸烟者机体中为51.6%;在亚洲区域中EGFR突变率最高的地区在越南，为64.2%，最低的区域在印度，为22.2%。 肺癌患者EGFR(表皮生长因子受体)突变相关的重要因子 EGFR 异常表达于各种不同类型的实体瘤细胞中，因此针对 EGFR设计的药物具有特异性和广谱性，是一个理想靶点。 EGFR类药物很多，也成为表皮生长因子受体拮抗剂。 一般分为作用于胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂和作用于胞外的单克隆抗体 前者主要有吉非替尼(非小细胞肺癌、胰腺癌)、厄洛替尼(非小细胞肺癌、胰腺癌)和拉帕替尼(乳腺癌) 后者主要有西妥昔单抗(头颈癌、结直肠癌)和曲妥珠单抗(乳腺癌) 理想的靶向抗肿瘤药物 4、 肿瘤分子靶向治疗存在的问题 如何寻找新的特异性分子靶点并建立有效分子靶向药物筛选模型？如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？如何建立精确的分子靶向治疗方案？以及靶向治疗药物单克隆抗体的人源化的问题等值得进一步考虑研究。 6、肿瘤分子靶向治疗的发展趋势 多靶点和联合用药治疗 靶向治疗和化疗联合使用可以 有效地逆转化疗的耐药。随着分子靶向药物 的广泛应用，耐药现象也开始出现，而通过联合用药的方法，可以同时增强治疗效果和降低药物的耐药性。 靶向肿瘤干细胞 特异靶向肿瘤干细胞的化合物理论上能更好地克服癌症治疗后的复发和耐药问题，因而也就具有更强的抗瘤特性。 癌症基因组学和肿瘤的个体化治疗