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人类基因组计划 人类基因组计划(human genome project, HGP)自1990年正式启动,取得了丰硕的研究成果,公布了高精度的人类基因组图谱,模式生物基因组的研究也取得了重要的进展,越来越多生物的基因组序列已经完成或正在测序,尽管仍有部分测序工作需要进行,人类基因组序列总体上比预定计划提前两年,己于北京时间2003年4月15日宣布完成。与此同时,功能基因组,蛋白质组等相关研究已经开始,由于人类基因组计划的巨大成就,生命及医药等学科正面临一场深刻的变革。回首过去,虽然HGP走过的是一条充满艰辛的道路,但所取得的成果已获得了广泛的应用,并且正在快速地推进生命科学及相关学科的发展。 第一节 人类基因组计划产生的科学背景 一、基因组的概念 基因组(genome)是指细胞或生物体的整套DNA,对于细菌和噬菌体及动、植物病毒而言,它们的基因组是指单个染色体上所含的全部DNA,而二倍体及多倍体真核生物的基因组是指维持单倍体最基本的一套染色体DNA。人的基因组分为细胞核内的核基因组和线粒体的线粒体基因组,如不加指明,则指核基因组。 通常所说的基因组研究主要是指核基因组研究,人的基因组由22条常染色体加上X、Y性染色体的DNA组成(表4-1),大小约为2.9-3.2Gb (Gb,gigabase pair,10亿碱基对)。 人的体细胞除了成熟的红细胞以外,都具有一套完整的基因组DNA。 生物的基因组大小并不总是与生物在进化中的复杂程度呈正相关。例如人类的基因组大小为酿酒酵母的200倍,但变形虫(Ameeba dubth)的基因组却比人的大200倍 (international human genome sequencing consortium,2001)。 河豚的基因数量与人类似,基因组只有人的1/10. 对于人类线粒体的研究向传统的人类进化观点提出了挑战,考古学根据化石分析认为人类起源于非洲,由直立人(homo erectus)于100万-200万年前走出非洲,分布于世界各地,并独立进化为现代智人(homo sapiens)。1987年, Cann等通过对来自全球不同人种的147个人的线粒体进行RFLP分析,绘制了进化树,结果支持了非洲起源的观点,但认为走出非洲的时间应该是在20万年前,并提出了“走出非洲”(out of Africa)的观点,认为现代智人源于非洲,然后于13.7万年之间分布到世界各地(Cann RL, et al, 1987; Vigiland et al, 1991)。 二、基因组计划的酝酿和提出 由于众多科学家的贡献,人们在20世纪前半叶已经积累了一些关于遗传规律的基本认识。20世纪后半叶之初,Watson和Crick揭示了DNA的双螺旋结构,这一成果为分子遗传学的诞生和发展奠定了基石。随着分子遗传学及相关技术的发展,到80年代初期人们已经对DNA等遗传物质的性质有了越来越深刻的认识,为人类基因组计划的准备和实施提供了较为充分的理论依据和技术储备。 1984年12月美国能源部(department of energy,DOE) 和ICPEMC(Commition for protectjon Against EnvironmentaI Mutagens and Caroinogens )在Alta召开会议,重点是讨论重组DNA技术的发展问题。尽管Alta会议并非专门讨论人类基因组的作图或测序工作,而主要是关于遗传疾病的检测,但会议中的许多思路都对后来提出人类基因组研究计划有所启迪。在这次会议上Charles脉冲场电泳技术,大肠杆菌基因组的大尺度限制性酶切图谱,这些都意味着通过酶切和脉冲场电泳分离等技术制备全基因组的物理图谱已经成为可能。 1987年,美国能源部与美国国立卫生研究院开始为人类基因组计划拨出部分经费,1988年DNA双螺旋结构发现者之一沃森任国家人类基因组研究办公室的首任主任,国家人类基因组办公室于1989年升级成为国家人类基因组研究中心。1993年沃森辞职,由弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins) 继任。 1988年,欧共体就提出了可预测医学计划(predictive medicine programme)。一些欧共体国家包括德国, 丹麦等认为这一研究会带来许多伦理问题,尤其是德国认为该研究可能带来的优生问题与以前纳粹政策类似而招致激烈反对。1990年,该研究计划的提议被修订为人类基因组分析计划(human genome analysis programme)。 在HGP (human genome project ) 提出之
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