抗衰老机制地研究 -王磊.ppt

抗衰老机制的研究 抗衰老小组 ——王磊 什么是衰老？ 生理性衰老：细胞凋亡或坏死导致数量减少, 脏器萎缩、变性,组织弹性减低等, 从而引起多种生理功能逐渐减退。 病理性衰老：随着年龄的继续增长,老年人的内环境可能处于“失衡”的边缘, 某些组织、器官、系统的结构与功能发生特异性变化, 就可能引起老年性疾病。 自由基学说 自由基与膜损伤 自由基与蛋白质损伤 自由基与DNA 损伤 自由基反应的中间产物与衰老 自由基引发细胞凋亡在衰老中的作用 自由基与膜损伤 自由基与多不饱和脂酸( PUFA) 发生脂质过氧化反应, 通过自由基抽提PUFA 中的氢, 生成脂质过氧化物。这些氧化性产物进一步与其他细胞成分作用, 引发链式反应, 放大自由基的作用, 最终发生PUFA 间分子重排、交联。由于PUFA 主要存在于细胞膜磷脂中, 故脂质过氧化反应主要损伤生物膜, 引起膜通透性和硬度增加, 细胞内环境稳定性改变。 自由基与蛋白质损伤 生物体内的自由基与蛋白质发生过氧化反应, 能引起蛋白质分子交联。Stadt man ER 等研究发现衰老细胞内的羰基含量增多, 细胞内的氧化蛋白( 羟基化蛋白) 增加, 最终氧化蛋白质积聚、沉积, 使重要功能蛋白质如酶失活; 此外, 脂质过氧化的分解产物醛类( 主要是烯醛) 也能与蛋白质的氨基( NH2 ) 反应使蛋白质分子交联引起蛋白质积聚。氧化蛋白的增加及其功能改变推进了衰老进程。 自由基与DNA 损伤 核酸含有亲核基团, 自由基能与其碱基反应使DNA 链聚积。同时脂质过氧化反应的产物烯醛与核酸反应, 使DNA 链烷化断裂, 导致基因序列改变、基因突变, 进而引起衰老现象。 自由基反应的中间产物与衰老 自由基反应产生的醛、酮结构中间产物如丙烯醛、4- 羟基壬烯醛、丙二醛等羰基化合物, 化学性质活泼, 可在细胞内广泛扩散, 引起细胞成分继发性损伤，较自由基自身引发的反应更为重要。 自由基引发细胞凋亡在衰老中的作用 自由基在细胞凋亡中起重要作用, 主要依据有: 许多化学物质如砷剂诱导细胞凋亡通过提高细胞中ROS 的含量实现; 肿瘤坏死因子( TNF) 能诱导ROS 的产生引发细胞凋亡；而细胞凋亡通过破坏机体重要细胞, 特别是非再生性细细胞凋亡通过破坏机体重要细胞, 特别是非再生性细胞( 如神经元) , 使其数量减少, 造成机体重要器官的功能障碍, 在衰老过程中起重要作用, 特别是与衰老伴随的进行性病理过程密切相关。 线粒体DNA 损伤学说 自由基和线粒体DNA的关系 线粒体DNA(mtDNA)的损伤与衰老 自由基和线粒体DNA的关系 线粒体是细胞进行有氧呼吸产生能量的工厂.90% 的氧在线粒体中进行氧化作用产能, 其中2%生成副产品HO2 和多种类型的自由基, 统称为活性氧( ROS) 。因此线粒体是自由基浓度最高的细胞器, 最易受自由基伤害。mtDNA位置接近线粒体内膜呼吸链并直接暴露于氧化磷酸化过程产生的高浓度自由基中, 极易受自由基攻击而发生突变, 其突变率是核DNA 的10 倍- 20 倍。 线粒体DNA(mtDNA)的损伤与衰老 mtDNA 主要编码呼吸链中的13 种酶, 其突变将导致这些功能酶不能表达使呼吸链功能受损, 造成能量亏耗, 而能量亏耗的累积, 反过来又会进一步引起自由基的堆积, 如此反复循环。mtDNA 的损伤累积随增龄而增多, 导致能量转换酶系统功能异常, 增加线粒体内的氧化应激水平引起衰老的出现。mtDNA 氧化损伤可以是碱基片段丢失、碱基修饰及插入突变等, 其中以片段缺失较为多见。 中医学对人体衰老的认识 性过程节律和性衰老:《素问·上古天真论》: “女子七岁, 肾气盛, 齿更发长; 二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 故有 子; ……七七, 任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也。丈夫八岁, 肾气实, 发长齿更; 二八, 肾气盛, 天癸至, 精气溢泻, 阴阳和, 故能有子;……七八, 肝气衰, 筋不能动, 天癸竭, 精少, 肾脏衰, 形体皆极; 八八, 则齿发去,……故发鬓白,身体重, 行步不正, 而无子耳。” 体过程节律和体衰老：《灵枢·天年》: “人生十岁, 五藏始定, 血气已通, 其气在下, 故好走。二十岁, 血气始盛, 肌肉方长, 故好趋。三十岁, 五藏大定, 肌肉坚固, 血脉盛满, 故好步。……五十岁, 肝气始衰, 肝叶始薄, 胆汁始灭, 目始不明。六十岁, 心气始衰, 苦忧悲, 血气懈惰, 故好卧。七十岁, 脾气虚, 皮肤枯。八十岁, 肺气衰, 魄离, 故言善误。九十岁, 肾气焦, 四藏经脉空虚。百岁, 五藏皆虚,神气皆去, 形骸独居而