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美金刚的作用机制和临床研究 山东大学第二医院 毕建忠 阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制 美金刚的神经保护作用 美金刚的临床研究 阿尔茨海默病的谷氨酸学说及 美金刚的作用机制 记忆的形成需要海马环路的激活 长时程增强 强刺激谷氨酸能突触 谷氨酸 脑中含量最多的兴奋性神经递质 (70%神经元表达谷氨酸受体) 所有细胞都含有谷氨酸 谷氨酸参与脑的智能活动如记忆和认知 过度激活引起神经毒性 NMDA受体激活调节信号传导水平 NMDA 受体的作用 NMDA 受体活化是形成LTP所需要的 Ca2+ 通过NMDA受体内流需要谷氨酸的结合和神经元的去极化 正常谷氨酸能神经传导 – I 正常谷氨酸能神经传导 – II 阿尔茨海默病的谷氨酸学说 谷氨酸系统尤其是NMDA 受体的过度激活 谷氨酸在AD兴奋毒性中的作用 AD的谷氨酸能传导 – I AD的谷氨酸能传导 – II 用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导– I 用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导– II 美金刚减少NMDA受体信号传导的干扰，而非信号本身 美金刚的作用机制 – 总结 美金刚是一种电压依赖性、中亲和度、非竞争性NMDA受体拮抗剂 在阿尔茨海默病患者的大脑中，升高的谷氨酸水平有可能导致细胞膜的部分去极化，Ca2+ 通过NMDA受体内流增加，从而产生“背景噪音”,持续升高的钙离子水平还会导致神经变性 在病理状态下，美金刚可以防止Ca2+ 离子经NMDA通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。但是由于美金刚具有电压依赖性，在生理刺激下受体激活可不受其影响 美金刚的神经保护作用 谷氨酸可能参与各种刺激总合所致的神经毒性 在脑慢性炎症模型中，美金刚保护胆碱能神经元 美金刚减少小胶质细胞的活化 在APP/PS1转基因小鼠，美金刚减少淀粉样蛋白沉积 AD11小鼠出现进行性神经变性的表现，类似阿尔茨海默病 美金刚减轻AD11小鼠tau蛋白磷酸化 用美金刚治疗1年后，病人脑脊液中磷酸化tau蛋白减少 11 AD 门诊患者 (MMSE 4-23) Aβ42 和总 tau蛋白(t-tau)无改变 磷酸化tau蛋白减少 (p-tau 181) 美金刚的神经保护作用 对NMDA诱导产生损伤后的胆碱能神经元有保护作用 对慢性神经炎症对胆碱能神经元的效应有保护作用，并抑制小胶质细胞的活化 减少A?在APP/PS转基因动物的沉积 减少AD样模型tau蛋白的磷酸化 阿尔茨海默病的病程演进 AD症状进展 在AD病程中日常生活能力(ADL)丧失 1. 美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究 MRZ-9605 (USA) Reisberg B, Doody R, Stoffler A, et al. N Engl J Med. 2003;348(14):1333-41. 2. 美金刚治疗中重度AD的开放性扩展期研究 MRZ-9605 (USA) Reisberg et al 2002; H. Lundbeck A/S, Data on file 3. 美金刚对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者疗效研究MEM-MD-02 (USA) Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et al. JAMA. 2004;291(3):317-24. 1.美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究 研究MRZ-9605 (USA) 研究设计 目的： 美金刚在中到重度AD患者中的疗效和长期耐受性 设计： 28周的多中心(美国32中心)、固定剂量、随机双盲、安慰剂对照平行研究 患者的选择 门诊患者，男性或已绝经的女性，年龄?50岁 痴呆的诊断: 阿尔茨海默病 (DSM-IV) 很可能阿尔茨海默病 (NINCDS-ADRDA) 严重程度: MMSE 3–14分 GDS分级 5或6 FAST 分级 ?6a 过去12个月内的CT或MRI扫描结果符合AD诊断 疗效指标 总体状况终点 (CIBIC-plus) 功能状况终点 (ADCS-ADLsev inventory) 认知功能评估 (SIB) 行为评估 (NPI) MMSE, GDS, FAST 痴呆资源利用 (RUD) 临床疗效 - 总体状况变化CIBIC-plus平均分, OC分析 临床疗效-日常功能ADCS-ADLsev评分变化 临床疗效-日常功能ADCS-ADLsev单项分析 临床疗效-认知功能SIB的评分变化 认知： SIB 分类 临床疗效-认知功能 FAST的评分变化 临床疗效-精神行为症状NPI项目(事后分析, ITT, LOCF) 安全耐受：不良事件发生率与安慰剂相当 研究小结 用美金刚治疗中重度AD患者可获得下述方面的显著改善： 认知 功能 总体状况 美金