抗乙型肝炎病毒新药研究进展剖析.pptVIP

抗乙型肝炎病毒新药研究进展 重庆医科大学病毒性肝炎研究所 黄爱龙 乙型肝炎 由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV)感染引起的肝脏疾病。 　　　乙型肝炎病毒 结构特征 基因组特征 生物学特征 　HBV感染现状-分布及危害 Where Are The Long-Term HBV Carriers? 　　　HBV感染的自然史 　急性清除（成人：90%） 　　　HBV 　　　　　　　　慢性携带（婴幼儿：90%） 　　　　　　　　　　　　　25-40% 　　　　无症状　　　乙型肝炎 　　　　　　　　　　肝硬化 　　　　　　　　　　肝　癌 乙型肝炎发病机理　免疫发病机理 免疫发病机理 目前认为，HBV感染后造成的肝细胞损伤不是病毒复制的结果，而是机体产生的特异性免疫应答的的结果。机体在产生免疫应答清除病毒的同时，损伤了感染的肝细胞。其中，细胞免疫应答，尤其是CTL反应起了关键性的作用。 　乙型肝炎可怕吗？ 不可怕，理由： 　　　　　　 血液途径传播　 婴幼儿（接种疫苗） 成人（90%急性清除） WHO目标　　 　乙型肝炎可怕吗？ 可怕，理由： 3.5亿携带者 3000万癌症患者 治疗效果不理想 乙型肝炎治疗 抗炎保肝治疗 抗肝纤维化治疗 免疫调节治疗 抗病毒治疗 治疗策略 药物设计的最高原则（高效低毒与特异性） 来自急性感染恢复期病人的启示 来自病毒生活周期的启示 核苷酸衍生物 HBV多聚酶模型 拉米夫定和野生株 拉米夫定能有效地抑制HBV的复制 核苷类似物— “-2，3-双脱氧-3’硫代胞嘧啶” 对HBVHIV的抗病毒活性 能抑制依赖RNA的DNA多聚酶 拉米夫定有较好的药代动力学特性 最佳推荐剂量为100mg/d 迅速吸收 肝脏代谢率低 从尿中以原型排泄 中重度肾功能不全患者需作剂量调整 无显著药物间相互作用 拉米夫定迅速地抑制了血清HBV DNA水平 拉米夫定和变异株 发生YMDD变异? 2年的患者，及未发生变异的患者的HBV DNA均呈低水平 YMDD变异株的特性 复制活性比野生株弱 使用拉米夫定的最初36周内，极少检测到YMDDv YMDDv检测率: 1年后 = 24% (综合的资料) 2年后 = 42% 3年后 = 53% 4年后 = 67% DAPD 双脱氧鸟嘌呤类核苷酸DXG的前体药物。 DAPD 干 扰 素 PEG-IFN-2a 加有40KDPEG（两个Lys位点） 体内半衰期增加10倍，活性也相应延长 用量：一周一次 减少剂量依赖性副作用 国外已用于HCV治疗 正在中国启动治疗HBV III期临床验证 免疫调节类药物 关于抗病毒治疗的哲学思辩 　以结果来看，病毒感染分为: 致死性（天花，病毒变异，动物来源，少数） 一过性（流感，甲肝) 持续性（乙肝，疱疹） 　　 　　　　平衡　　　　　对抗 　　　（常态）　　　（激发态） 　从进化角度看，病毒发挥独特作用。 数量繁多，宿主广泛 基因载体 基因革新的主要源泉 物种进化中地位重要 HBV治疗策略反思 存在问题 免疫调节治疗（双刃剑） 抗病毒治疗（前期用药/病毒变异） 解决方案 和平相处 以毒攻毒 　　天花　　　　　假病毒 小鼠在10、50mg/Kg/d剂量下，连续用Clevudine30天，无明显毒性反应；对人骨髓细胞及H1细胞线粒体无明显毒性。 在土拨鼠肝炎模型实验中，用Clevudine10mg/Kg/d,持续12周，血清WHV DNA下降1000倍，表面抗原下降100倍，肝内WHV DNA复制中间体下降10倍，治疗结束后没有病毒标志物反跳。 在鸭乙肝动物模型中也观察到相同效果。已经证实与抗病毒药物enviroxime(恩韦肟)、3TC、FTC、DAPD、cidofovir有协同作用。 2000年9月-11月，相关的I/II期临床试验已陆续见诸报道。 Clevudine Novirio制药公司正在研制的一系列有抗HBV作用的β-L-2’-脱氧核苷酸类药物。 计划于2001年1-3季度进入临床试验。 L-dA和L-dT口服后能被吸收利用, L-dT的口服生物利用度可达70%,而L-dC要被双磷酰酯甘油修饰后才能被吸收利用, 口服生物利用度较低。 土拨鼠肝炎模型证实用L-dT口服10mg/Kg/d的剂量，可使病毒降低3-9logs，而L-dC用相同剂量仅降低病毒1-5logs，L-dT与L-dC合用有协同作用。 L-dT L-dC L-dA Enzo Biochem和纽约艾伯特·爱因斯坦医学院合作开发的具有免疫调节及抗病毒作用的寡核苷酸药物。 于2000年6月开始慢性乙型肝炎治疗的II期临床试验。 I期临床试验结果显示15