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临床综述：免疫反应对结直肠癌发生发展的双重作用 越来越多的临床证据表明，增强抗肿瘤免疫在肿瘤治疗中发挥了重要作用。结直肠癌 (CRC) 是肿瘤 - 宿主免疫关系研究最透彻的肿瘤之一。尽管已经弄清哪些免疫细胞参与了肿瘤 - 宿主免疫反应，以及这些细胞在结直肠癌发展中具有何种预后价值，然而至今尚无一项基于增强宿主免疫力的肿瘤治疗策略获得临床批准。 此外，免疫反应增强是结肠炎相关结直肠癌（colitis-associated CRC，CAC）发展过程中一个公认的危险因素，这在极大程度上限制了上述肿瘤治疗策略的开展。本文旨在探讨有哪些免疫细胞和细胞因子参与了抗结直肠癌的宿主免疫反应，及分析宿主免疫系统是如何调控促肿瘤效应和抗肿瘤效应的。 核心提示 免疫反应参与了结直肠癌发生发展的所有阶段。最新证据表明，先天性免疫途径在维护结直肠上皮稳态中发挥了基础性作用，此外它还赋予了机体抗肿瘤保护作用。不过，先天性免疫反应是慢性结肠炎发生的病理学基础，而慢性结肠炎又是结直肠癌公认的危险因素。 一旦肿瘤触发机体的免疫反应，大量免疫细胞会有参与到肿瘤发展中，有抑制肿瘤生长的免疫细胞 (CD45RO+CD8+T 细胞)，也有促进肿瘤生长和转移的免疫细胞 (T 调节细胞)。因此，在设计一种基于免疫反应的结直肠癌治疗和预防策略时，我们需要先了解各种免疫细胞和细胞因子的具体调控方式。 前言 结直肠癌是世界范围内肿瘤患者的第三大死因。据统计，2014 年美国新发结直肠癌患者为 190,000 人，结直肠癌致死患者为 35,000 人。众所周知，结直肠癌发生的最初事件是肠隐窝基底的干细胞突变，而后肠道上皮增生以发育不良、腺瘤息肉病变的形式进行恶性转化。 在结直肠癌研究领域存在一个有趣的争论，免疫反应 / 炎症反应在结直肠癌发生过程中具有双重作用，这是利还是弊？先前已有大量临床前和临床研究发现，粘膜免疫反应 / 炎症细胞可以促进或抑制结直肠癌 (CRC) 细胞的生长。 根据与炎症反应关系的差异，可以将结直肠癌分为两类：(1)散发性结直肠癌 (Sporadic CRC，SCRC)，一种源于内在遗传不稳定性的肿瘤，炎症反应滞后于肿瘤发生；(2) 炎症诱导性结直肠癌 (结肠炎相关结直肠癌，CAC)，一种由慢性炎症性肠道疾病(IBD) 诱发的肿瘤。 人类最常见的两种慢性炎症性肠道疾病是溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis，UC) 和 Chron’s 疾病(CD)，它们均与结直肠癌发生相关。Chron’s 疾病与结直肠癌的相关性不是很强，而溃疡性结肠炎已经成为用于结直肠癌诊断的明确风险因素。慢性炎症反应的程度、持续时间与癌症的发病风险相关。然而，目前尚不清楚为何仅有少量的慢性炎症性肠道疾病患者罹患结直肠癌。 与其他类型肿瘤一样，散发性结直肠癌和结肠炎相关结直肠癌均会出现免疫 / 炎症浸润，也就是所谓的“肿瘤诱发性炎症反应 / 炎症反应”。研究发现，参与肿瘤免疫反应的细胞或因子各异，它们对肿瘤患者结果的影响也不同。 例如，CD4(+)T- 辅助 1(T(H)1)细胞、CD8(+)细胞毒性 T 细胞和髓样细胞是结直肠癌患者预后良好的主要指标，而 T 调节细胞 (Tregs) 和 T 辅助白介素 (IL)-17 产生(T(H)17) 细胞可以促进结直肠癌的发生，并与 I/Ⅱ期结直肠癌患者的无病生存率剧降相关。 在上皮屏障的保护下，免疫细胞无法接触上皮性肿瘤，因此最终上皮性肿瘤会着生大量的微生物菌落。微生物的产物侵入肿瘤组织可能会造成上皮屏障退化，机体对这些微生物和上皮屏障退化的免疫反应在很大程度上加重了结直肠癌组织中炎症反应 / 免疫反应的程度和特征。 可以想象，炎症 / 免疫浸润和相关因子的类型、程度和持续时间在结直肠癌发生和发展中发挥了关键作用。本文综述了关于炎症反应 / 免疫反应和结直肠癌关系的最新研究，并总结了肿瘤浸润性先天性免疫细胞和适应性免疫细胞在促进、维持或抑制结直肠癌生长中的作用。 免疫反应和结直肠癌发生 细菌诱发性免疫与结直肠癌发生风险 “致癌”细菌的肠道感染可能与结直肠癌发生相关。大量研究发现，感染过程的促肿瘤作用可能与特定微生物所触发的炎症反应相关。结直肠癌患者的肠道中存在多种具有生长优势的机会性细菌 (opportunistic bacteria)，尤其是机会性致病菌 - 链球菌 (Streptococcus)，有人将其作为一种肿瘤诱因。 1950 年，有人发现链球菌感染和胃肠道肿瘤间存在潜在的相关性。Boleij 团队的研究结果显示，结直肠癌与牛链球菌 (Streptococcus Bovis) 感染相关的可能性为 65%。然而，并不是所有的链球菌都有致癌能力，目前仅发现牛链球菌和解没食子酸链球菌 (Streptoccucus gallol