骨骼系统遗传病剖析.docVIP

目录 骨骼系统遗传病 2 第一节 马凡综合征 2 第二节 成纤维细胞生长因子受体异常疾病 4 一、颅缝早闭综合征 5 二、侏儒症 7 (一)软骨发育不全 7 (二)致死性侏儒症 9 第三节 成骨不全病 10 第四节 抗维生素D佝偻病 12 第五节 其他遗传性骨骼疾病 14 一、弯腿性发育不良 14 二、Smith-Lemli-opitz综合征 14 三、先天性髋关节脱位 15 四、先天性马蹄内翻足 16 五、矮小症 17 六、脊柱骨骺发育不良 19 七、多发性软骨性外生疣 21 八、多 指 症 22 九、并 指 症 23 十、短指(趾)症 25 十一、强直性脊椎炎 27 骨骼系统遗传病 迄今为止已描述的伴有骨骼异常的遗传病达500种以上，《国际遗传性骨病分类标准(2006年版)》共纳入372种遗传性骨病，已明确其中215种与一个或多个基因突变相关，相关致病基因约140个。其中部分骨骼系统遗传病已在蛋白质或基因水平得到阐明。本章仅选择其中较为典型或分子机制比较明确的部分疾病予以介绍。 第一节 马凡综合征 马凡(方)综合征(Marfan syndrome，MFS)(#154700)是最常见的AD遗传性结缔组织疾病之一，由法国儿科医师Marfan于1896年首次描述。MFS由于原纤维素基因突变引起，因累及骨骼使手指细长，故又称为蜘蛛指(趾)(arachnodactyly)综合征。发病率为1/5 000～1/10 000，其中25％～30％患者为散发病例，散发病例常与父亲高年龄有关。 【临床表现】 患者临床表现多样化，在不同家系之间，甚至在同一家系的不同患者之间，都存在较大的表型差异。每个家系都有自己独特的基因突变，同一突变的临床表现型也存在差别，MFS的高度表型异质性以家族外之间患者为明显。MFS临床表现主要涉及骨骼、眼和心血管等系统，次要涉及肺、皮肤和中枢神经系统等，主要表现有下列几方面。 1．骨骼畸形 患者身材不成比例的增高，主要包括身材瘦高、肢体细长、蜘蛛脚样指(趾)，及关节囊松弛导致关节活动过度，复发性髋脱位。手长度超过身高的11％，脚(股)长度超过身高的15％。患者有拇指征，即以四指包着拇指握紧拳头时，拇指端露出掌外，此乃拇指过长之故。脊柱侧凸或后凸畸形，胸壁畸形(漏斗胸或鸡胸)，可伴有椎体滑脱、扁平足。全身结缔组织张力不足，还可导致腹股沟疝、膈疝、自发性气胸及肺气肿等。 2．眼 约80％患者有晶状体异位，而且一般是双侧对称，约75％脱位方向向上，同时有一定程度向后移位。部分病人出现近视，视网膜剥离；可有角膜增大，虹膜透照，脉络膜变薄，小晶状体及蓝巩膜等。 3．心血管系统 主动脉瓣关闭不全、主动脉夹层动脉瘤。以二尖瓣脱垂最常见，升主动脉扩张可见于90％患者，随着扩张加重(直径超过60mm)，主动脉变得易于破裂(可致死)。当主动脉变宽时，其瓣膜伸展而引起主动脉反流，左室将扩大，进而心肌病发生，最终结果是充血性心力衰竭，这是MFS病人最常见的死亡原因。 4．其他 可有尖头畸形，硬脑膜扩张，骶部脊膜膨出。可见腭裂或悬雍垂裂，下颌前突，牙齿错位咬合，常有颞颌关节病。肺部表现为肺尖部位肺大泡破裂引起的自发性气胸；皮肤表现为不能解释的牵拉标志和切口疝。 新生儿MFS是最严重的类型，其主要特征为严重的房室瓣功能失调、蜘蛛足样指(趾)、关节挛缩和胸部畸形。 【】 在MFS病人中已发现600多种FBN1基因突变，FBN1基因突变分布于整个基因，没有明显的热点位置，其中以在外显子l3，15，24～28，32及43上的突变类型相对较多，突变较少的区域是外显子57和外显子65。．FBN1基因突变可分为两大类：第一类为导致FBN1分子缩短的突变，占总突变的38.6％，包括无义突变、剪接位点突变、插入和重叠突变和缺失突变以；另一类为错义突变，占总突变的60.3％，它们多数(78％)定位于cbEGF上，此类又可以分为两小类：①突变氨基酸替代半胱氨酸残基，影响二硫键形成，导致结构域的错误折叠；②突变氨基酸破坏了钙结合位点，降低了其钙离子亲和力及cbEGF结构域之间的稳定性，增加了其对蛋白水解酶的敏感性。截至2011年2月23日OMIM记载的FBN1变异体主要有54种。几乎所有的突变在受累的个人和家庭中是独特的，但约12％的FBN1突变为再发突变。在经典MFS患者中有近1/3未发现FBN1突变。MFS疾病的严重程度与基因突变位置有关，发生在FBN1基因各处的突变都可以导致典型的三大系统临床表现，但症状严重的婴儿型MFS的发生多集中于外显子24到外显子32。 原纤维蛋白2(FBN2)基因(*612570)位于5q23-q31，FBN2和FBN1的结构域在氨基酸水平上80％是一致的。FBN2基因突变可导致先天性挛缩性细长指(趾)(con