第十六章与微生物有关的药物制剂.pptVIP

 抗生素的国际标准品是在联合国世界卫生组织的生物检定专家委员会的主持下,委托指定的机构(主要是英国国立生物标准检定所)组织标定、保管和分发. 我国的国家标准品由卫生部药品生物检定所检定和分发。 标示量: 抗生素制剂标签上的标示量原则上以重量表示(指重量单位),但少数成分不清的抗生素(如制霉菌素),或照顾用药习惯(如青霉素),仍沿用单位表示. 六、细菌的抗药性 常见的临床致病菌金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠埃希菌、志霍菌属等抗药情况突出。所引起的各种感染已成为临床治疗上的一大难题。 （一）抗药性的基本概念 抗药性（drug resistance）： 指在微生物或肿瘤细胞多次与药物接触发生敏感性降低的现象，是微生物对药物所具有的相对抗性。 抗药性的程度一般以该药对某种微生物的最小抑菌浓度来衡量。 有些微生物由于具有一些独特的结构或代谢，天生对药物不敏感，根据抗药性的概念，就不能称之为抗药性，这种现象可称为天然不敏感性（过去称为固有抗药性）。 如：铜绿假单胞菌对多种药物不敏感。 微生物个体对原来敏感的抗生素通过遗传性的改变而获得了抗药性，可称之为获得抗药性，常常是临床上不合理用药或长期用药之后表现出的抗药性。 多重抗药性 ： 指某一些微生物可同时对两种以上作用机制不同的药物所产生的抗药性，也称为多剂抗药性，这是由于多重抗药性菌株的遗传物质上带有多种抗药性基因。  交叉抗药性： 有些微生物对结构类似或作用机制类似的抗生素均有抗药性的现象。 赖药性： 由于基因突变而致的抗药性，不仅对该药具有抗性，而且需要该药物作为特殊营养因素，这种现象称为赖药性。 耐受性（tolerance）： 有一些微生物对药物抑菌作用的敏感性未改变，而对药物的杀菌作用具有相对抗性，即该菌在最低抑菌浓度时仍受到抑制，但最小杀菌浓度提高，抗生素此时表现的是抑菌，而不是杀菌作用，这种现象称为耐受性。 （二）抗药性产生的遗传学机制 微生物对药物的抗药性可由染色体或质粒，或两者兼有介导。大多数抗药性由质粒编码，少数由染色体编码。产生抗药性的原因可能是染色体或质粒上带有与抗药性有关的基因。 如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，带有一种与抗药性相关的mecA基因。 有些具有多重抗药性的菌株，可能含有两个以上的抗药质粒，或其抗药质粒上可能含有多个抗药基因。  1、自发突变加药物选择 一般认为，抗药菌所含的抗药基因是由敏感菌的遗传物质自发突变产生的，但突变率极低，在10-10-10-6。极少量的抗药菌存在于大量的敏感菌不足为害，但经临床频繁使用抗生素后，药物杀死或抑制敏感菌的生长，而抗药性细菌继续生长繁殖，无形中对抗药菌起了选择作用，造成抗药菌株的大量增殖，形成抗药菌系。 许多实验证明，抗药性的产生不是由于微生物与药物接触而产生的，而是自发突变加上药物选择的结果。 2、细胞间抗药性的基因转移染色体上的抗药性可以通过三种机制由一个细菌传递到另一个细菌： 1）接合 带有抗药性基因的质粒可自行复制，代代相传，并在不同种属间（特别是肠道）进行转移，而导致抗药性的广泛散播。 如：1958年日本爆发痢疾大流行发现：携带黄胺、四环素、链霉素、氯霉素等抗药基因的大肠埃希菌在肠道内通过接合将多种抗药性基因转移给痢疾杆菌，从而抗药性的散播。 2）转导 通过噬菌体将细菌染色体片段由供体菌株向受体菌株转移。当转导片段中含有抗药性的遗传因子时，转导将导致抗药性的传播。但频率不高。 3）转化 不重要 4）一些微生态制剂的活菌细胞中可能携带有一定的抗药性基因，由于广泛大量地被服用，也可能造成抗药性的传播。 5）转座子 在细胞间抗药性的基因转移中，起重要作用。 （三）抗药性产生的生物化学机制  是指抗药菌遗传学上的改变在生物化学上的表现。 主要有三方面： 1、产生使抗生素结构改变的酶（即钝化酶） 2、抗生素作用靶位的修饰 3、细胞膜通透性改变 （四）抗药性的控制 1、合理使用抗生素 不必使用抗生素时尽可能不用，防止交叉抗药性。同时注意联合