第七章_抗胆碱脂酶药和胆碱酯酶复活药.pptVIP

第七章 抗 胆 碱 酯 酶 药 二、易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（Neostigmine, Prostigmine） 特点： 不易透过血脑屏障，无中枢作用，对心血管 腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道 和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼 肌的兴奋作用最强。 临床应用： ①重症肌无力 ②腹胀气和尿潴留 ③阵发性室上性心动过速 ④非去极化型肌松药过量中毒 其它抗胆碱酯酶药 1.毒扁豆碱（physostigmine）又名依色林 （eserine），主要局部用于治疗青光眼。类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降，可维持1-2天。 2.吡斯的明（pyridostigmine） 作用较新斯的明稍 弱。主要用于治疗重症肌无力，肌力改善作用起效缓慢，作用时间较长。 其它抗胆碱酯酶药 3.安贝氯铵（ambenonium,酶抑宁mytelase）：抗胆 碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用类似新斯的明，但较持久。主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明患者。 三、难逆性抗胆碱酯酶药— 有机磷酸酯类 有机磷酸脂类（organophosphate）与胆碱酯酶牢 固结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难 逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。 主要用作农业杀虫剂，有的可用作环境卫生杀虫剂， 如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、马拉硫磷 （malathion）、敌敌畏（DDVP）和内吸磷 （E1059）等。 有些毒性更大如塔崩（taben)、梭曼(soman), 用于 战争。  中毒机制及解毒机制 碘解磷啶、氯解磷啶 作用： 1、直接对抗游离的有机磷酸酯类。 2、与磷酰化的ChE结合成无毒的物质排 出体外，使被抑制的ChE恢复活性，从而 解除临床中毒症状。 五、有机磷酸酯类中毒的防治 1、预防： 严格管理制度，加强劳动保护措施。 2、急性中毒的解救 ⑴首先切断中毒源，以免继续吸收。 ⑵皮肤中毒者，用肥皂水清洗皮肤。 * * 胆 碱 酯 酶 复 活 药 第一节 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶是一种糖蛋白，在体内有真假之分，而且特异性高，活性极强，水解速度迅速，有很强的分解Ach的能力。 在胆碱酯酶表面有两个活性中心，一个是带负电荷的阴离子部位，含有一个谷氨酸残基；另一个是酯解部位，含有丝氨酸的羟基构成的酸性和碱性结合点与Ach 结合。 一、胆碱酯酶水解Ach三步骤： 1、Ach分子结构中带正点荷的季铵阳离子头以静电引力与AChE的阴离子保卫结合；同时Ach分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的—OH以共价键形式形成Ach与AChE的复合物。 2、Ach的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸的-OH上，生成乙酰化的AChE，从而使Ach释放出来。 3、乙酰化的AChE极不稳定，很快水解，分离出乙酸，并使AChE游离，而恢复活性。 抗胆碱酯酶分为： 1、易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等. 2、难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。 作用机制： 新斯的明以季铵阳离子与AChE的阴离子部位结合，同时分子中的羰基碳与AChE的酯解部位的丝氨酸的—OH形成共价键，生成新斯的明与AChE的复合物； 然后新斯的明中的二甲氨基甲酰基转移到丝氨酸-OH，生成二甲氨基甲酰化AChE，最后形成二甲氨基甲酸和复活的AChE。 药理作用： ⑴ 产生M样和N样作用 ⑵ 对骨骼肌兴奋作用特别强大 其原因是： ①抑制ChE活性 ②直接激动骨骼肌N2受体 ③促进运动神经末梢释放Ach 不良反应： 副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等，其M样作可用阿托品对抗。 禁忌症：机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。 毒性作用机制： 有机磷酸酯与胆碱酯酶（ChE）牢固结合，持续抑制ChE的活性 ,使体内Ach 大量堆积，产生一系列 M 样和N 样症状。 P+O2 共价键结合 难以水解的磷酰化AchE失去活性 造成Ach大量堆积 中毒反应 M N 临床表现 药物PAM 导致单烷氧基断裂 单烷氧基磷酰化AchE 酶“老化” 永久失活 时间长 中毒途径： 胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜均可吸收。 急性毒性： 轻度中毒—以M样症状为主 中度中毒—以M样+N样症状为主 重度中毒—以M样+N样+CNS症状为主 1．M样症状 （1）眼 ：瞳孔缩小、视力模糊者。 （2）腺体 ：分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。 （3）呼吸系统 ：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。 （4）胃肠道： 由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用，可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。 （5）泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩而引起小