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环糊精包合技术 第一节 包合技术 包合技术：是一种分子被包嵌在另一种分子空穴结构内形成包合物的技术。 包合物由主分子和客分子两种组分组成，主分子即具有包合作用的外层分子(host molecule)，具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内。客分子即被包合到主分子空间中的小分子物质（guest molecule或enclosed molecule）。 一、包合物的分类： （一）按包合物的结构和性质分类 1.多分子包合物：若干主分子由氢键连接，按一定的方向松散的排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞而成。包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸等。 2．单分子包合物：单一的主分子与单一的客分子包合而成。包合辅料:环糊精。 3．大分子包合物：天然或人工大分子化合物可形成多空结构，能容纳一定大小的分子。包合辅料:葡萄糖凝胶、沸石、硅胶纤维素和蛋白质等。 第二节　环糊精包合物 环糊精包合物：是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散体，又称为分子胶囊。 环糊精：由淀粉酶解和环化后得到的由6-12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 产品类型：α-CYD（6）、β-CYD（7）、γ-CYD（8） 溶解度： α-CYD（145g/L)、 β-CYD（18.5g/L)、 γ-CYD(232g/L) β-CYD在不同温度时的溶解度： （20，18.5g/L)、(40,37g/L)、(60,80g/L) 、(80,183g/L)、(100,256g/L) β-CYD应用最为广泛，美国、日本已将β-CYD收载为口服辅料，HP-β-CYD已被美国药典收载为注射用辅料。 CYD包合物的优点 改善药物的溶解性能 提高药物的稳定性 改善药物的吸收和提高生物利用度 降低药物的毒副作用和刺激性 使液体药物粉末化 改善药物制剂的性能 用作蛋白质和多肽类药物的载体 环糊精衍生物 甲基化环糊精 2,6-二甲基-β-CYD（DM-β-CYD）、2,3,6-三甲基 -β-CYD(TM -β-CYD)、不定位甲基化-β-CYD（RM -β-CYD） 在水中的溶解度高于母体CYD，溶解度随温度的升高而降低，制成液体制剂加热或灭菌时会出现沉淀，浊点80度，冷却后又再溶解。 在有机溶剂中的溶解度高于母体CYD 羟烷基化环糊精 包括羟丙基-CYD(HP-CYD) 、羟乙基-CYD(HE-CYD) 羟丙基-CYD：所有衍生物溶解度大于50g/L，溶解度随温度升高而增大。 羟乙基-CYD性质与羟丙基－ CYD相似 支链CYD 分支链是一些糖的取代物，葡萄糖基-CYD（G1-CYD）、麦芽糖基-CYD（G2－CYD）、麦芽三糖基-CYD（G3－ CYD） 溶解度高于母体γ－CYD，温度对其溶解度的影响小 对酸稳定性：β－ CYD G1- β –CYD G2- β –CYD 2G2- β –CYD 疏水性的CYD衍生物 用于做控释制剂中缓释部分的阻滞剂或亲水性药物的缓释载体 常用的为羟基的H被乙基或酰基取代的衍生物 2,6-二乙基- β-CYD(DE- β-CYD)，2,3,6-三乙基- β-CYD(TE- β-CYD) 水溶性随取代基的增加而按比例递减 离子型CYD衍生物 包括羧基- CYD衍生物硫酸酯或磺烷基醚型衍生物 如：6-羧甲基钠- β-CYD（CM- β-CYD），2,3,6－丁磺基钠－ β-CYD 在较大pH范围内具有较大溶解度 两亲性CYD衍生物 在CYD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲水性，同时也有一定的亲脂性 可以形成胶团，作为难溶性药物的载体，可作靶向制剂的载体 溶解度：低温时短链取代产物溶解度高，高温时长链取代产物溶解度高。 CYD衍生物的安全性 毒性：分子间的氢键是其水溶性小并具有肾毒性的主要原因。应选择能消除形成分子间氢键基团的衍生物。 刺激性：对局部组织的刺激作用与衍生物种类有关。毒性明显低于其他渗透促进剂。 肌内注射DM-β-CYD刺激性强，羟烷基化-β-CYD、分支链β-CYD和SBE -β-CYD肌注没有或仅有轻微的刺激性 评价CYD衍生物对肌肉的刺激性：将CYD衍生物溶于灭菌生理盐水中，注射于兔股四头肌外侧，由股肌所受到的刺激程 度评价刺激性。 溶血活性：某些CYD的衍生物可以“萃取”红细胞膜上的成分，如磷脂、胆固醇和蛋白质，造成膜的破裂和细胞内重要物质的丢失。 包合物的形成和包合作用 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学健的形成，CYD的包合物作用主要是一种物理过程。 影响包合物形成的因素 客分子的结构和性质 分子大小、极性、分子状态 主分子的结构和性质 客分子对CYD的空洞有选择作用；CYD衍生物对药物的增溶作用有差异，如甲基化CYD，甲基化程度