03第三章药效学教材.ppt

受体特性 区域分布性（regional distribution） 亚细胞或分子特性 （subcellular or molecular characterization） 配体结合与药理活性的相关性 （binging data vs pharmacological activity） 生物体存在内源性配体 （endogenous ligand） 2012年诺贝尔化学奖 信号转导 细胞内信号转导的方式 配体跨膜调节胞质基因表达 配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 配体闸门通道 通过G蛋白中介 构效关系规律 结构相似的化合物能与同一酶或受体结合，产生相似或相反的作用 立体构象相似的药物其作用可能相似 药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，其药物作用可表现为量的差异或质的变化 左旋 右旋 量反应的量效曲线 （一）药物剂量 1. 无效量：不出现效应的剂量。 2. 最小有效量（阈剂量）： 刚引起效应的剂量 最大有效量（maximal effective dose）: 药物产生最大效应所需使用的剂量。 极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。 治疗量（常用量）： 比阈剂量大，比极量小的剂量。 6. 最小中毒量：刚引起中毒的剂量。 7. 致死量（lethal dose）: 导致死亡的剂量。 作用强度 最小有效量 最大治疗量 最小中毒量 致死量 常用量 无效量 剂量 安全范围 治疗量 中毒量 极量 最小致死量 （2）效能(efficacy，Emax)： 指药物产生最大效应的能力。 此时增加剂量，效应不再增强。 强度高的药物，用量小， 效能大的药物，疗效较好， 一般来讲药物的效能更为重要。 （1）效价（强度,potency）： 药物产生相等效应时药物剂量的差别。 可用量效曲线在横轴上的位置反映； 剂量与效价成反比。 利尿药的作用强度及效能比较 1000 0.1 0.3 1 3 10 30 100 300 剂量(mg) 200 0 50 100 150 环戊噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 氯噻嗪 200 0 50 100 150 半数有效量 ED50 二、质反应的量效曲线 横坐标 采用对数剂量 纵坐标 采用： 阳性反应频数 呈正态分布 累加反应率 呈S型曲线 二、质反应的量效曲线 半数效应浓度或剂量（ED50）： 反映药物的作用强度 ?半数有效量（ED50）：使半数（50%） 实验动物产生阳性反应所需的剂量。 ?半数中毒量（TD50）：使半数（50%） 实验动物中毒所需的剂量。 ?半数致死量（LD50）：使半数（50%） 实验动物死亡所需的剂量。 （4）治疗指数（TI）：TI＝LD50/ED50 表示药物安全性的指标。 此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量 （或致死剂量）间距离越大，越安全。 （5）安全指数（SI） ：LD5/ED95的比值 （6）安全范围： 指 ED95-LD5(TD5)之间的距离, 安全范围越大，越安全 第三章 药物效应动力学 药物的基本作用 药物作用的机制 药物与受体 药物的构效关系 药物的量效关系 谢 谢！ 受体与信号转导 2．受体增敏 (受体的上调 ): 指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用β-R拮抗药 普萘洛尔，突然停药，诱发高血压。 1．受体脱敏（受体的下调）： 指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。 受体的调节 四 亲和力参数 与受体牢固结合，甚至是不可逆的 部分激动药 具有 激动药 、拮抗药 双重特性 [D] E max , 协同 激动药 [D] E max, 拮抗 激动药 药效学研究内容 药物的基本作用 药物作用的机制 药物的构效关系 药物的量效关系 药物的构效关系与药物设计 （5）疏水作用（the hydrophobic effect) 药物的构效关系 药物化学结构 - 药理活性的关系 构效关系 （structure-activity relationship,SAR) 构效关系 药物的化学结构改变 基本骨架、活性基团、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式） 药理活性或毒性 改变 计算机辅助药物设计 已知受体分子的三维结构 计算机技术辅助设计 发现与受体高亲和力的先导化合物 构效关系的意义 利用药物的构