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临床1404班 周思宇 微卫星不稳定性 （microsatellite instability） 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 目录 DNA错配修复（MMR） 微卫星不稳定(MSI) 微卫星（MS） 微卫星（microsatellite，MS），又称短串联重复序列(short tandem repeat STR)，是指基因组中10个核苷酸的简单重复序列，以两个核苷酸组成的重复序列最为丰富，以(CA)n、(GT)n、(CAG)n最常见。重复次数为10～50次，主要在基因的非编码区，其序列短，多数200bp，由于微卫星的重复特性，其在DNA复制过程中固有不稳定性。 微卫星（MS） DNA错配修复（mismatch repair，MMR）系统广泛存在于生物体中，是细胞复制后的一种修复机制，起维持DNA 复制保真度，控制基因变异的作用。MMR系统由 MMR 基因编码的一系列 MMR 蛋白组成。MMR 基因的突变或者修饰（如甲基化）可以导致MMR蛋白的缺乏。 DNA错配修复（MMR） 在正常细胞中完整DNA错配修复系统可以快速修正这类错误，从而保持微卫星的长度不变。通常由错配修复基因hMLHl、hMsH2、hMSH6和hPMS2编码的错配修复蛋白修正这类错误。 MMR相关基因异常导致的MMR蛋白缺乏，从而不能纠正DNA复制错误，由此产生MSI。与正常组织相比，肿瘤组织中重复单位插入或缺失导致微卫星长度的改变，从而表现MSI。 微卫星不稳定（MSI） 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 1997年美国国家癌症研究所工作组（National Cancer Institute，NCI）推荐通过检测基因组上的 5 个微卫星位点（BAT-25，BAT-26，D5S346，D2S123，D17S250）的不稳定性来判断微卫星不稳定性程度。 1个位点不稳定定为微卫星低度不稳定。（microsatellite low instability，MSI-L） 无位点出现不稳定 定为微卫星稳定。（microsatellite stability，MSS） MSI-L 2个或2个以上位点的不稳定定为 微卫星高度不稳定。（microsatellite high instability， MSI-H） MSI-H MSS 目前尚未发现MSI-L和MSS特征的CRC肿瘤组织标本在分子学和临床病理学间的不同，所以在很多研究中将MSI-H等同于MSI。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 添加文本 MSI与结肠癌预后 MSI与Ⅱ、Ⅲ期CRC的术后辅助化疗 胃癌MSI检出情况 MSI与肿瘤 胃癌MSI检出情况（样本51例） 数据来自天津医科大学实验中心 5个微卫星位点MSI阳性率（样本30例） 检测各位点 阳性率 BAT26 17.65% D2S123 13.73% D3S1067 7.84% D3S1577 21.57% D17S250 35.29% 数据来自天津医科大学实验中心 慢性浅表性胃炎（样本14例）、胃癌前病变（样本43例）、胃癌（样本51例）的MSI阳性率比较 疾病 阳性率 慢性浅表性胃炎 7.69%（1/14） 胃癌前病变 25.58%（11/43） 胃癌 58.82%（30/51） 数据来自天津医科大学实验中心 不同病变程度的胃病患者的MSI阳性率有随病变程度加重而增加的趋势。 不同的微卫星位点其突变频率不同，不同的病变其突变频率也不同。 在本研究中发现D17s250发生MSl的频率较其他位点高，提示这个位点可能是胃癌的不稳定性热点。 MSI-H结肠癌患者具有良好预后 2000年Gryfe等使用NCI推荐的MSI定义对607例CRC的预后进行分析，发现Ⅰ～Ⅳ期的MSI-H结直肠癌患者对比MSS者均具有显著的生存优势，（HR∶0.42，95%CI∶0.27～0.67，P0.001）；MSI-H者其肿瘤生物学行为具有较低的区域淋巴结转移率（HR∶0.33，P0.001）和较低远处器官转移率（HR∶0.49，P=0.02）的特点。 氟尿嘧啶是肠癌术后辅助化疗的重要药物。目前已经有较多研究证实MSI-H的CRC预后相对MSS肿瘤佳，也有研究提示5-FU会弱化这一优势。 然而该结论还有待进一步研究证实。 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 点击添加文本 总结 MSI是基因复制出错的结果 MSI对化疗有较好反应率， 对5-FU不敏感 MSI MSI可能与肿瘤发生相关 MSI-H的CRC患者预后佳 参考文献： [1]郑小梅，伍宁丰.DNA甲基化作用的生物学功能.中国农业科技导报，2009，11（1）：33-39 [2]Mi Jin Gu,Young Kyung Bae,Aeri Kim.Expre