第5章遗传药理学.pptVIP

一、药物反应和代谢差异与遗传 1．? 种属和种族的差异 种属的差异： 种族差异： 二、遗传变异的基本控制 从遗传角度看，遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传. 1.???? 单基因遗传 由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。 单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。 显性遗传(dominant inheritance)：显性基因（A）控制的遗传性状在纯合子(AA)和杂合子(Aa)中都能表现出来。 隐性遗传(recessive inheritance)：隐性基因（a）控制的遗传性状只在纯合子(aa)中才能表现出来，而在杂合子不能表现。 不完全显性遗传(incomplete dominant inheritance)：杂合子德表现处于(AA)和(aa)之间。 Aa Aa ? ?  AA aA Aa aa 显性遗传 患者 患者 患者 正常 隐性遗传 正常 正常 正常 患者 不完全显性遗传 正常 轻患 轻患 重患 单基因遗传的特点： 家族性强 在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼 单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传 ⑴ 常染色体 （autosomal heridity) a: 显性遗传 患者基因常为杂型，病变有较大可变性，有些基因子代可显现，也可隔代重现。恶性高热、耐香豆素遗传缺陷。 b: 隐性遗传 纯合子发病，杂合子不发病。异奎胍羟化反应的变异、乙酰化多态性、美多酚的氧化代谢缺陷 ⑵ 性染色体遗传（性联遗传,X-联,X-linked heridity） a: 显性遗传 女性获得显性基因机率高于男性一倍，发病率较高。如 耐VD3的遗传缺陷。 b: 隐性遗传 由于男性只有一条X染色体（Y染色体短小，没有相应的等位基因），所以男性发病率高于女性，而女性常为有病基因的携带者。如色盲 2.??? 多基因遗传 由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的 非等位基因共同决定遗传特性。 多基因遗传特点： ⑴ 每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果； ⑵ 基因之间无显性和隐性之分； ⑶ 数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。 ⑷ 人群分布呈正态分布 虽有家族性，并不按孟德尔规律传递. 1．? 羟化反应的遗传变异 1.1 异奎胍的4位羟化反应 正常代谢者，尿中异奎胍与其代谢物比值8，而遗传性缺陷的慢反应者，比值21。此缺陷者，欧洲人为9％，中国和日本人为1％。 1.2????? S－美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性 美芬妥因与异奎胍虽然都具有羟化反应，是由各自的p-450同工酶催化基因调控，但却是完全独立的两个体系。MP的遗传缺陷慢代谢者，在中国人中比西方人高得多，所以更具要临床意义。 2．? 乙酰化反应得遗传变异 快乙酰化者 慢乙酰化者 3．? 琥珀胆碱水解作用得变异 4．? 乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的多态性 四、药物反应的遗传多样性 1．? 红细胞中葡萄糖－6－磷酸脱氢酶的遗传缺陷 G GSH NADP 谷胱甘肽还原酶 G-6-P GSSH? G6PD 6-PG NADPH Hb.Fe3+ 磷酸戊糖通路 高铁血红蛋白还原酶 Hb.Fe2+ ? GSH :保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化，从而稳定细胞膜防止溶血。 Hb.Fe3+ : 红细胞稳定性减少，脆性增加，出现急性溶血反应 此缺陷为X-联不完全显性遗传。 2．? 恶性体温过高症 3．? 急性间断性卟啉沉积症 4．? 耐香豆素遗传缺陷 5. 耐维生素D的遗传缺陷 * * * * * * 第5章 遗传药理学 种族的影响 图5-1 孪生双胞胎口服保泰松后血药浓度－时间过程 2.? 遗传因素与环境因素 同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异。 侏儒症身高的变异分布图 1．完全显性；2。不完全显性 遗传因素的影响 三、药物代谢的遗传多样