第2章生物制药技术的新方法讲义.pptVIP

生物转化 微生物转化 植物细胞转化 酶转化/酶催化 * * 生物手性合成 药物的异构体具有不同的生物活性 用生物合成技术制备手性化合物 酶促反应/微生物转化 消旋药物的二次开发/改良的化学实体（Improved chemical entities） 例：减肥药右旋芬氟拉明、非甾体抗炎药(S)-酮基布洛芬、抗抑郁药物(S)-氟西汀 * * 一些药物异构体的不同特性 药名 构型 生物效应 Thalidomide（沙利度胺） R 催眠镇静 S 强致畸作用 Chlonamphenicol（氯霉素） R，R 抗菌 S，S 无活性 Propanolol（心得安，萘氧丙醇胺） R 无活性 S Β－阻滞剂 Sotalol（索他洛尔） D Ⅲ型抗心率失常 L Β－阻滞剂 Ethambutol（已胺丁醇） R，R 致盲 S，R 抗结核 Tamoxifen（他莫昔芬） E 雌激素 Z 抗雌激素活性，治疗乳腺癌 Naproxen(萘普生） R 肝脏毒性 S 抗炎 Ketoprofen（酮洛芬） R 解热镇痛 S 镇痛抗炎 Amlodipine（氨氯地平） S（-） 抗心绞痛、高血压、充血性心力衰竭 R（+） 治疗和预防动脉粥样硬化 * * 生物制药技术的新方法 一、高通量筛选与虚拟筛选 二、从微生物、海洋中开拓药物新来源 三、组合生物合成与表面展示技术 四、生物芯片技术 五、微生物基因组研究 六、生物转化与手性合成 七、合理药物设计 * * 合理药物设计（Rational Drug Design） 以某一疾病发生的分子机制为基础，进一步确定药物作用的靶物质，阐明靶分子的结构与功能，再以靶分子为对象设计药物分子，使其能专一结合于靶分子的活性部分，从而能改变靶分子的活性以发挥药物分子的治疗作用。 靶物质：酶、受体、离子通道、核酸 直接设计/间接设计 计算机模拟与图形设计 * * * * 思考题 你还知道其它生物制药新技术吗？ * * PNP(嘌呤核苷磷酸化酶)抑制剂的筛选：用传统方法需进行成千上万个化合物的筛选，需用10年时间和上百万美元，而用计算机模拟技术则大大节省了时间和费用，只合成了60多个化合物，就获得高度有效的抑制剂BCX-34 * 生物制药技术 第二章 生物制药技术的新方法 你知道这些英文吗？ Leading compounds High throughput screening Virtual screening Combinatorial chemistry Combinatorial biosynthesis Gene blocks Unnatural natural products Surface display technology Biochips Improved chemical entities Rational drug design * * * * * * 生物制药技术的新方法 一、高通量筛选与虚拟筛选 二、从微生物、海洋中开拓药物新来源 三、组合生物合成与表面展示技术 四、生物芯片技术 五、微生物基因组研究 六、生物转化与手性合成 七、合理药物设计 * * 高通量筛选 筛选新药的一般过程 寻找先导化合物 构效关系研究 分子修饰 临床前研究 * * 传统药物筛选模型 整体细胞水平 病原微生物 肿瘤细胞株 模型实验动物 * * High Throughput Screening 细胞水平分子水平 酶 受体 通道 信号转导因子 特殊细胞 特殊微生物 * * High Throughput Screening 技术基础 人类基因组测序 微生物基因组测序 蛋白质组学 生物信息学 分子药理学 细胞药理学 微电子技术 特点 快速（自动化） 高效 经济（微型化） 高特异性 * * 高通量筛选分析方法 1）受体结合分析法 2）酶活性测定法 3）细胞因子测定法 4）细胞活性测定法 5）代谢物质测定法 6）基因产物测定法 * * Virtual Screening 利用各种计算方法，以某一设定的靶酶或靶受体活性部位的三维结构主要参数为依据，对生物分子或化合物进行“定向”筛选，确定潜在有效的先导生物分子或化合物。 计算机辅助药物设计 生物信息学 结构生物学 * * 新颖的新药筛选技术 药物靶标开发技术 使用技术的公司 反义寡核苷酸技术 Eli Lilly，Abbott，Merck，Amgen，Roche 锌脂蛋白技术 Zeneca, Baxter, Pfier, Bayer, Dupont, Merck 核酶技术 Pfier,Vertex,Norvatis 核糖核酸干扰技术 寡核苷酸芯片技术 生物信息技术 * * FMAT 8100 HTS荧光高通量筛选系统（美国AB公司） FMAT8100系统是全世界第一台全自动Macro-Confoc