抗代谢药2剖析.ppt

第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 定义 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物 抗代谢物 VS 烷化剂 抑制DNA合成代谢,致肿瘤细胞死亡 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物 抗代谢药物简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 –40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 抗代谢药物简介 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 临床应用 抗瘤谱较窄 –相对于烷化剂 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效 作用点各异，交叉耐药性相对较少 结构特点 结构与代谢物很相似 –将代谢物的结构作细微的改变而得 –利用生物电子等排原理 –以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 生物电子等排体 经典电子等排体 –元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似 –扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 （1）、一价电子等排体 –卤素和XHn基团，X=C、N、O、S （2）、二价电子等排体 –R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’ （3）、三价电子等排体 –-N=、-CH= （4）、四价电子等排体 –=C=、=N=、=P= 生物电子等排体 “生物电子等排体” –具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 –有时这也被称作非经典的电子等排体 （1）、可替代性基团 –-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2- （2）、环与非环结构的替代 –多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代 –保留了多巴胺激动活性 氟尿嘧啶 Fluorouracil 5-Fu 结构与命名 5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 结构特点 尿嘧啶衍生物 –尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排概念 –以卤原子代替氢原子 –以5-FU抗肿瘤作用最好 合成 稳定性 在空气及水溶液中都非常稳定 亚硫酸钠水溶液中较不稳定 作用机理 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 –氟化物的体积与原化合物几乎相等 –C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 –分子水平代替正常代谢物 抗瘤谱 显效 –绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 –结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物 不良反应 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 Fluorouracil的前药 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低 巯嘌呤 Mercaptopurine 6-嘌呤巯醇一水合物 Purine-6-thiol monohydrate 6-MP 嘌呤类抗代谢物 腺嘌呤和鸟嘌呤 –是DNA和RNA的重要组分?? 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体?? 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 作用机理 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成 应用 用于各种急性白血病的治疗 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 溶癌呤 SulfomercapineSodium 增加6-MP药物的水溶性，和选择性 –因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低 巯鸟嘌呤 鸟嘌呤的类似物 甲氨蝶呤 Methotrexate 结构特点 叶酸的衍生物 稳定性 强酸性溶液中不稳定 –酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性 叶酸（Folic Acid） 核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病 作用机理图 叶酸的拮抗剂 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成 对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长 叶酸的拮抗剂 MTX结构中的N′与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式 较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用 对胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用 抗癌谱 治疗 –急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 有效 –头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌 中毒解救-亚叶酸钙 Methotrexate