8章镇痛药(药学)解说.ppt

* * 第八章 镇痛药 Analgesics 镇痛药物 的特点 作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢。由于本类多数药物连续反复应用，可产生耐药性和成瘾性，故又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）； 镇痛作用强，一般用于严重创伤或烧伤、手术中镇痛及晚期癌症患者的镇痛等； 副作用严重，反复应用后易产生成瘾性、耐受性以及呼吸抑制等。因此临床应用受管理和限制。 镇痛药的分类 植物中提取的生物碱（吗啡）； 半合成镇痛药（纳诺酮）； 全合成镇痛药（盐酸哌替啶）； 内源性多肽类（脑啡肽）。 第一节 Morphine and derivatives 吗啡及其衍生物 具有菲环结构、五个环稠合而成的复杂立体结构。 A B C D E 一、吗啡 环的编号 * * * * * 含有5个手性中心； C5、C6、C9、C13和C14； 分别为5R、6S 、9R、13S和14R， 吗啡立体结构 B/C环呈顺式，C/E环呈反式，C/D环呈顺式； 环A、B、D处于同一平面，环E为椅式构象，处于平面的前方，环C为半船式构象，处于平面的后方。这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。 在酸性条件下加热时，可脱水并发生分子重排，生成阿扑吗啡（Apomorphine），可兴奋呕吐中枢，起到催吐的作用。 阿扑吗啡具有邻二酚的结构，易被氧化生成暗紫红色的邻醌化合物。 脱水重排 在光的催化下可被空气中的O2氧化，生成毒性大的伪吗啡（Pseudomorphine，又称双吗啡Dimorphine）和N-氧化吗啡。 氧 化 吗啡的临床用途及不良反应 镇痛作用强，小剂量至中等剂量可减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静、镇咳、止泻作用等。 不良反应较严重，连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状，因此临床应用受限制。 3位酚OH被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降 6位醇OH被醚化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加 7～8双键被还原，活性及成瘾性均增加 N上取代基的引入对活性有较大的影响，可从激动剂转为拮抗剂 二、吗啡的衍生物 可待因Codeine 可待因的镇痛作用是吗啡的1/6~1/12，成瘾性小，可作为中枢性镇咳药。 口服后约有10%的可待因经O-脱甲基代谢而生成吗啡，因此镇咳药复方制剂中可待因的含量一般控制在＜5%。 海洛因 Heroin 由于海洛因的亲脂性强，易透过血脑屏障到达中枢，其活性是吗啡的两倍，但成瘾性更为严重，被列为禁用的毒品。 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂，如吗啡拮抗剂纳洛酮（Naloxone）等。 17位N上取代基的改造 纳洛酮Naloxone 为阿片受体的完全拮抗剂，小剂量即能迅速逆转吗啡类药物的作用，是研究阿片受体的理想工具药，临床上还用于吗啡类药物中毒后的解救。 Synthetic Analgesics 第二节 合成镇痛药 结构类型 吗啡烃类（布托啡诺 ） 苯吗喃类（喷他佐辛） 哌啶类（盐酸哌替啶） 氨基酮类（盐酸美沙酮 ） 其它类 （曲马朵 ） 布托啡诺Butophanol 既是μ受体拮抗剂，也是κ受体激动剂，具有激动-拮抗作用，称为拮抗性镇痛药，其镇痛作用约强于吗啡5倍，成瘾性小。 一、吗啡烃（喃）类（Morphinane） 喷他佐辛Pentazocine 第一个人工合成的非成瘾性阿片类镇痛药，属于拮抗性镇痛药，成瘾性很小。 其镇痛作用为吗啡的1/6，临床用于减轻中度至重度疼痛。 二、苯吗喃类（Benzomorphane） 三、哌啶类（Piperidines） 4-苯基哌啶类 4-苯胺基哌啶类。 （一）4-苯基哌啶类 其盐酸盐称度冷丁（Dolatine）。 为典型的μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡的1/10，作用维持时间较短。 成瘾性等不良反应较吗啡轻，但也不宜长期使用。主要用于创伤、手术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。 哌替啶Pethidine [N-烃化] [C-烃化] [水解] [酯化] [成盐] [氯代] 盐酸哌替啶的合成 （二）4-苯胺基哌啶类 芬太尼Fentanyl μ受体激动剂，为强效镇痛药，约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。 临床用其枸橼酸盐。