PKPD在抗菌药物临床治疗中的应用教材.ppt

表1 时间－依赖性抗生素的PD特性 ?-内酰胺类PD特性 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC细菌恢复生长。 这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。 TMIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。 Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae 表2 ?-内酰胺类对青霉素不同敏感性肺炎链球菌的TMIC ●12名受试者交叉，用微透析法检测头孢匹罗2g静脉推注与持续滴注8小时内在靶位肌肉间质与皮下脂肪组织的灌流液浓度测定，结果表明持续滴注头孢匹罗在靶位的TMIC远超过推注，对敏感菌(MIC 0.12~4mg/L)的TMIC约为给药间隙的60~70%，对铜绿假单胞菌(MIC为16mg/L)而头孢匹罗在靶位显示的TMIC仅有给药间隙的16%~19%。临床应用应加大剂量。 TMIC应该是给药间隙100%。 表3 头孢匹罗推注与滴注靶位灌流液对细菌的TMIC 大环内酯类及酮内酯类的PD参数 ●红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与?-内酰胺类相似符合TMIC。 ●克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC ●克拉霉素则两种模型均可采用。 氨基糖苷类、氟喹诺酮类的PD参数 表4 浓度-依赖性抗生素的PD特性 ●氨基糖苷类与氟喹诺酮类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。 持续长久的药效及PAE及PALE 与PA-SME。 PD参数为Cmax/MIC与AUC24/MIC。 24-hr AUC/MIC and Peak/MIC Ratios 图5 庆大霉素80mg推注1分与滴注30分的 浓度-时间曲线（Cmax, Cpeak-30） ●庆大霉素80mg分别推注(1分) 滴注(30分） Cmax分别为28mg/L与12.6mg/L;注药Cpeak-30,均为8mg/L, AUC48也均相同，但是推注高Cmax的杀菌效果明显优于滴注低Cmax.体外模拟高低不同的Cmax与相同的Cpeak-30及AUC48，其杀菌力也随 Cmax升高而加强 ，甚至无细菌复活。从而说明庆大霉素疗效(PD)预测以Cmax/MIC比AUC/MIC更恰当。 Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against S. pneumoniae in immunocompetent animals 表5 氟喹诺酮类对肺链球菌的AUC24/MIC比 * * 药动学/药效学模型在抗菌药物临床治疗中的应用 ●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic, PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。 ●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。 剂量用法 血清浓度 感染部位浓度 生物效应 Pharmacokinetics 药动学 Pharmacodynamics 药效学 图1. 抗菌药物的药动学与药效学 ●药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。 ●药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。 ●药动学与药效学长期以来是分割地看待，在新药开发与临床治疗用药起了一定作用，但比较间接、有限。 ●药动学：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。 ●抗生素的药效学包括体外MICs、MBCs、KCs、Sub-MIC、PAE以及体内的ED50与LD50/ED50（TI），迄今仍受到重视。 PK/PD模型中各部分的关系 图2. 血药浓度与疗效及毒性关系 血 药 浓 度 0 时 间 最高安全浓度 最小有效浓度 ∞ 毒性作用 治疗