阿帕替尼临床研究数据(Revised)教材.ppt

阿帕替尼临床研究数据解读 主要内容 研究背景 临床研究 临床前研究 I期临床研究 II期临床研究 III期临床研究 总结 胃癌治疗生存获益有限个体化治疗成为新希望 胃癌发病率高，死亡率高 在中国胃癌发病率位于第二位，死亡率位于第三位1 胃癌异质性强，传统化疗无法满足治疗需求 肠型/弥漫型，贲门/胃体/幽门 晚期胃癌患者传统化疗中位总生存时间仅为7-11个月2 个体化治疗是未来发展趋势3 选择性高 毒性低 1.GLOBOCAN2012(IARC). 2.NEng J Med2008;358:36-46 3.Blanco et al. Molecular Oncology. 2011; 5: 492-503 胃癌组织中VEGFR-2高表达且与患者生存密切相关 VEGFR-2在胃癌中广泛表达1 VEGFR-2表达与患者生存期密切相关2 1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104. * 阿帕替尼药物简介1 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦? 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成 甲磺酸阿帕替尼化学结构式 1.阿帕替尼说明书 阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点 Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18. 阿帕替尼 阿帕替尼作用机制示意图 * 作用靶点 IC50（nM）* 阿帕替尼1 索拉非尼2 舒尼替尼3 帕唑帕尼4 VEGFR-1 70 -- 2 10 VEGFR-2 2 90 10 30 VEGFR-3 -- -- 17 47 PDGFR-β 537 -- 8 84 c-kit 420 68 -- 74 FGFR-1 10000 580 -- -- FLT-3 -- 58 -- -- 1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. 与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性 *：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度 * *：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。 阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究 当剂量为8500mg/天时未出现剂量限制性毒性（DLT），850mg/天为最大耐受剂量（MTD） 1000mg/天,N=3 750mg/天,N=3 500mg/天,N=3 250mg/天，N=4* 当剂量为1000mg/天时出现剂量限制性毒性（DLT） 850mg/天,N=6 起始剂量 研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据 Data on file * 阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论 剂量：最大耐受剂量为850mg, qd 药代动力学：T?为9小时，支持qd给药，也支持bid给药 常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为1-2级不良反应 常见不良反应* 1-2级（例） 3-4级（例） 高血压 29 3 蛋白尿 16 6 手足综合征 15 6 *：可评估患者为46例 Data on file 主要终点: 无进展生存期（PFS) 次要终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS），安全性 (N=144) (n=48) (n=48) 主要入选项标准 病史 二线治疗失败 可测量病灶 ECOG 评分0 or 1 合适的肝肾功能 B：Apatinb 850mg po qd (n=48) 随机 C：Apatinib 425 mg po bid A：Placebo 模拟片 po qd Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25 阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究 研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。 阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间 时间（天） 生存率（%） Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25 ITT人群 PFS HR 95%CI P值 850mg q